第五节
视神经脊髓炎谱系疾病的治疗进展

NMOSD治疗主要分为急性期治疗及缓解期治疗。一旦患者诊断为NMOSD，急性期的早期干预对于患者残障程度的恢复十分关键。缓解期治疗主要是预防NMOSD复发，由于疾病严重程度伴随复发次数而恶化，因此缓解期治疗也十分必要。

一、急性期治疗

NMOSD急性期治疗主要为大剂量糖皮质激素治疗，当患者对激素反应不佳时，可选用血浆置换或者静脉滴注大剂量免疫球蛋白。考虑到NMOSD患者的残障程度随着复发次数增加而恶化，急性期治疗十分必要。

（一）糖皮质激素

疾病早期常使用大剂量皮质醇激素冲击治疗，早期建议甲泼尼龙1000mg，静脉滴注3～4小时，共3～5天，剂量阶梯依次减半。之后改为口服泼尼松（1mg/kg）1个月，在6个月内逐渐减量。对于激素依赖性患者，激素减量过程要慢，可每周减5mg，至维持剂量（15～20mg/d），小剂量激素维持时间较MS久，对于血清学MOG-IgG阳性的患者，小剂量激素可维持长达12个月。

（二）血浆置换

NMOSD患者往往对血浆置换的耐受性差，一般情况下不建议应用血浆置换。但是对于病情危重的NMOSD患者，例如出现呼吸衰竭或双眼视力迅速下降，或者在大剂量激素冲击治疗后症状无缓解甚至进行性加重的NMOSD患者，可早期进行血浆置换，一般建议置换5～7次，每次置换量介于1.0 ～1.5L，两周一疗程，多数患者置换1～2疗程后见效。研究表明抗体滴度的变化与血浆置换治疗无明显相关性 ⁷⁰ 。有些研究表明联合应用激素冲击治疗与血浆置换治疗的疗效较单独应用激素好，因此目前部分专家建议可在大剂量激素冲击治疗的2周后加用血浆置换。

（三）静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIg）

对于在大剂量激素冲击治疗后症状无缓解甚至进行性加重的NMOSD患者，可选用IVIg。建议免疫球蛋白用量为0.4g/（kg·d），静脉滴注，一般连用5天为一疗程。目前关于IVIg治疗NMOSD的报道较少，有文献报道在11位对激素反应无效的NMOSD患者中，5位患者经IVIg治疗后症状明显好转，其余6人症状无恶化 ⁷¹ 。

二、缓解期治疗

NMOSD缓解期治疗常应用免疫抑制剂来预防NMOSD复发，减少NMOSD发作频率，有助于改善NMOSD患者预后。一线药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯以及利妥昔单抗；二线药物包括环磷酰胺、米托蒽醌以及甲氨蝶呤等。与MS不同，有报道称干扰素-β会加重NMOSD症状，其疗效还不确定。

（一）硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）

目前硫唑嘌呤已经成为预防NMOSD复发的一线药物。大样本回顾性研究表明硫唑嘌呤在减缓疾病的进展的同时可以明显降低年复发率（ARR） ⁷² 。推荐剂量为2～3mg/（kg·d）单用或与口服泼尼松1mg/（kg·d）联合应用，硫唑嘌呤起效后泼尼松逐渐减量。硫唑嘌呤常见不良反应为消化道反应、肝毒性以及骨髓抑制。当TPMT活性缺乏时，大量的硫唑嘌呤代谢产物会伤害造血系统，严重时会引起骨髓抑制。另外，患者服用硫唑嘌呤的剂量累计超过600g后，存在患恶性肿瘤的风险（可见于服用硫唑嘌呤5～10年后）。建议应用硫唑嘌呤前检测患者TPMT酶的活性，应用后的第1个月内每周化验血常规及生化，第2～3个月内每2周化验1次，随后6个月内每月化验1次，以后每3个月化验1次 ⁷³ 。

（二）吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）

吗替麦考酚酯是一种口服的免疫抑制剂，与硫唑嘌呤的作用机制相似，主要通过抑制淋巴细胞DNA的合成来抑制淋巴细胞增殖以及炎性因子的合成与释放。与硫唑嘌呤相比，MMF的对淋巴细胞的选择性更强。某项回顾性研究报道口服MMF治疗后，多数患者的平均年复发率以及EDSS评分明显下降 ⁷⁴ ，较口服硫唑嘌呤治疗的效果好 ⁷⁵ 。通常第1周250 mg Bid，第二周起每周加250mg，直至1000mg Bid。一般情况下，患者对MMF的耐受性好。常见的不良反应主要为消化道反应、轻微的感染（上呼吸道感染或泌尿系统感染）、头痛及乏力。罕见的不良反应包括口腔溃疡、湿疹、手性皮炎以及甲床剥离征。潜在的不良反应包括白细胞下降、肝酶升高等。孕妇禁止使用。口服MMF后的第1个月内每周化验血常规及生化，第2～3个月内每2周化验1次，随后6个月内每月化验1次，以后每3个月化验1次。

（三）利妥昔单抗（rituximab）

利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，可以导致人体内B淋巴细胞溶解。目前常用于B淋巴细胞瘤的靶向治疗以及类风湿性关节炎等免疫性疾病的治疗。临床研究表明利妥昔单抗对于NMOSD的治疗十分有效，治疗后患者平均年复发率以及EDSS评分显著下降，仅个别患者出现较为严重的药物相关副反应 ^76，77 。推荐用法：375mg/m ² 静脉滴注，每周1次，连用4周；或者1000mg 静脉滴注，共用2次，间隔2周。建议定期监测CD19、CD27、AQP抗体以及B细胞活化因子的水平，指导治疗。鉴于利妥昔单抗对NMOSD与MS均有较好的疗效，建议诊断徘徊于MS与NMOSD之间的脱髓鞘患者选择利妥昔单抗进行治疗。

（四）环磷酰胺（cyclophosphamide）

环磷酰胺是一种非特异性免疫抑制剂，其代谢产物具有细胞毒性。其作用机制为淋巴细胞毒性以及抑制Th2淋巴细胞介导的炎性反应。目前，环磷酰胺大剂量冲击治疗已广泛应用于NMOSD的治疗，主要适用于处于活跃期的年轻患者（1年内2次以上复发的患者）或常规激素等治疗后无效的患者。目前前瞻性队列研究发现环磷酰胺的疗效较AZA与MMF差，不建议作为一线治疗药物 ⁷⁸ 。推荐用法：7～25mg/kg 静脉滴注，每月1次，共6个月。一般情况下环磷酰胺较为安全。常见的副反应主要是轻微的感染（呼吸道或尿道感染）、恶心、呕吐和脱发。严重的不良反应包括带状疱疹、肺炎、肝毒性和性功能障碍。最严重的不良反应为出血性膀胱炎，可能会导致膀胱切除或膀胱癌，可同时应用美司钠预防出血性膀胱炎。

（五）米托蒽醌（mitoxantrone）

米托蒽醌是一种强效免疫抑制药物，仅应用于顽固性NMOSD患者 ⁷⁹ ，建议在肿瘤科医师指导下使用。推荐用法：12mg/m ² 静脉滴注，每月1次，共6个月，之后改为每3个月1次，再用3次。同其他细胞毒性药物，米托蒽醌的毒副作用为恶心、脱发、感染、肝毒性、骨髓抑制并增加肿瘤发生率，还可能出现一过性的尿液、巩膜、皮肤和指甲蓝-绿色变。同时米托蒽醌具有剂量相关性心脏毒性作用，限制了米托蒽醌的安全使用期限为2年（疗效再持续1年）。因此有必要监测患者心脏功能和血液系统，同时在治疗前和治疗期间应该定期监测肝、肾功能。

三、NMOSD治疗的新方向

Aquaporumab是一种非致病性重组单克隆抗体，抑制AQP4-IgG的抗原抗体反应，消除补体反应以及炎性细胞介导的细胞毒性作用等。目前在小鼠模型中证实，Aquaporumab可以预防脊髓NMOSD样病灶的形成 ⁸⁰ 。

西维来司钠（sivelestat）是一种中性粒细胞蛋白酶抑制剂。NMOSD病灶常伴有大量中性粒细胞的浸润，因此西维来司钠未来可能用于NMOSD的治疗。目前在小鼠以及体外实验中证实，西维来司钠可以抑制中性粒细胞的浸润，防止组织损伤 ⁶ 。

依库丽单抗（eculizumab）是一种单克隆免疫球蛋白G，用于抑制补体反应。已有文献报道依库丽单抗可以控制NMOSD病情进展，减缓疾病发作频率，甚至改善患者预后。但是应用依库丽单抗后，会引起脑膜炎链球菌感染 ⁸¹ 。

托珠单抗（Tocilizumab）是一种拟人化的IL-6抗体，可以与IL-6受体结合。临床研究发现托珠单抗可以降低疾病年复发率、降低EDSS评分以及缓解神经性疼痛等 ⁸² 。

（张星虎　李昕頔） yZr+gKrvY3JoJ1DlaNJocX9Rmqh2uBrgGuoYSfy1uT5RT1Al+d0hdOQEpePxFWU2