第三节
视神经脊髓炎谱系疾病临床特征及诊断标准

一、NMO/NMOSD临床特点

NMOSD多发于女性，性别比（女∶男）介于2∶1～10∶1。平均发病年龄为39岁，比典型的MS患者晚10年，亦有儿童和80岁以上的人群发病。报道称MOG抗体阳性的患者发病年龄较AQP4抗体阳性患者早。NMOSD平均发病率为0.5至4/100 000，好发于亚洲人群。该病虽为散发性疾病，无明显家族遗传性，但已有病例报道称大约3%的NMOSD患者具有家族遗传性，某些学者提出NMOSD为一种多基因遗传病，可能与人类白细胞抗原（HLA）DRB1*0301、DPB1*0501等位点突变有关。NMOSD一般为急性或亚急性起病，临床症状分别在数天或1～2个月内达到高峰，少数患者为慢性起病，进行性加重。起病前约有半数以上的NMOSD患者出现上呼吸道或消化道感染史，少数患者在病前数日至数周之内出现低热、咽痛、头痛、眩晕、全身乏力等非典型的前驱症状。少数NMOSD为单时相病程，患者病情常在5天内迅速达到高峰；多数患者会出现复发，其中90%以上NMO复发的患者为女性。此外，NMOSD患者常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等。

（一）NMOSD的常见临床症状

1.视神经炎视神经

损害多表现为视神经炎或球后视神经炎。NMOSD的视神经炎主要表现为急性双侧视物模糊，色觉减退，眼球运动伴疼痛以及相关的瞳孔传入纤维的缺陷（relative afferent pupillary defect），严重者可在几小时或数天内完全视力丧失。视野改变主要为中心暗点以及视野向心性缩小。眼底检查早期变现为视乳头水肿，晚期可表现为视神经萎缩。光学相干扫描（OCT）检查常提示视神经纤维层（RNFL）变薄，视神经节细胞层萎缩 ²⁵ 。视神经炎是MS及NMOSD的常见临床症状，对于首次发病为视神经炎的患者，我们需要鉴别是特发性视神经炎还是与MS或NMOSD相关的视神经炎。两者的鉴别具有一定难度，但与其治疗密切相关，NMOSD或MS需要长期的免疫调节治疗，而单时相性视神经炎不需要。由MS引起的视神经炎常伴有典型MS头部病灶；而由NMOSD引起的视神经炎常伴有非典型的头部病灶，部分患者血清中AQP4-IgG阳性。NMOSD引起的视神经炎较MS引起的更为严重，而且多为双侧的，视神经MRI显示的病灶也较MS长，有时病灶从框内的结构一直延续至视交叉，甚至累及到双侧视束。然而，小儿MS患者常伴有长节段视神经损伤，很难通过视神经受累范围区分MS和NMOSD。NMOSD引起的视神经炎的进展速度较MS迅速，平均病程为7.7年的NMOSD患者中，60%的患者出现单侧或是双侧失明，而在平均病程为15年的MS患者中，仅有4%的患者出现失明 ²⁶ 。

2.急性横贯性脊髓炎

NMSOD患者的脊髓炎往往为长节段横贯性脊髓炎（LETM），急多为双侧同时出现的脊髓运动、感觉以及自主神经功能障碍。起病急，症状可持续数小时、数天或者数周以上。感觉障碍常表现躯体针刺麻木感、尖锐或灼烧样神经性疼痛、蚁走感及瘙痒感，低头时颈部过电感（Lhermitte征），亦可伴有深感觉障碍；运动障碍常表现为双侧肢体无力，少数患者出现肢体强直性痉挛，严重者可迅速进展为截瘫、偏瘫或四肢瘫痪。当高段颈髓病灶上升延伸至脑干时，患者甚至会出现呼吸衰竭等危及生命的症状 ²⁷ 。自主神经功能障碍主要为直肠、膀胱及性功能障碍，表现为尿频、尿失禁、便秘或性欲减退等症状。NMOSD患者的脊髓炎不同于MS患者，多为双侧躯体同时或先后受累，且患者的残障程度较MS严重。不同于MS脊髓病灶，NMOSD脊髓病灶常累及脊髓中央灰质，病灶往往大于3个脊髓节段且伴有明显的脊髓萎缩，LETM最常见于AQP4抗体阳性的患者。但随着时间的推移，长节段病灶往往会断裂为多个短节段病灶，需与MS脊髓病灶鉴别。

3.颅内病变的临床症状

大脑综合征症状常为脑部病灶向大脑半球广泛放射所致。由于病灶的位置不同，大脑综合征包含多种临床症状，比如轻度偏瘫、脑病表现或是视野缺损等表现 ²⁸ 。间脑综合征常见于累及丘脑或下丘脑的NMO患者，可表现为抗利尿激素分泌异常所致的低钠血症、嗜睡或睡眠过度、体温降低、高血压、继发闭经以及行为异常等临床症状 ^29-31 。脑干综合征可见于31%的NMOSD患者，其中最后区综合征为NMOSD特征性表现。最后区综合征常表现为顽固性呃逆、恶心呕吐；其他脑干受损的表现为复视、眼动障碍、听力下降、面瘫、三叉神经痛、味觉丧失等脑神经损害表现 ³² 。

（二）其他罕见临床症状

目前，研究者发现NMOSD患者伴有一些极为罕见的临床症状。临床上发现2例NMOSD患者伴有梗死性脑积水 ^33，34 ；1例NMOSD母亲怀有先天性脑积水患儿；2例NMOSD患者出现腰骶神经根炎 ³⁴ 。此外由于AQP4还分布于除中枢神经系统以外的组织，NMOSD患者常伴有一些其他的症状如：激素相关性肌痛 ³⁵ 、微囊性黄斑水肿 ³⁶ 、嗅觉减退 ³⁷ 、听力下降 ³⁸ 等症状。

二、NMO/NMOSD诊断标准

1999年Wingerchuk根据视神经脊髓炎的临床症状、脑脊液化验以及影像学特点等，首次提出了NMO的诊断标准（表2-1-1），认为NMO患者同时存在视神经炎与脊髓炎，且不伴中枢神经系统其他部位的炎性脱髓鞘病变 ³⁹ 。2002年Misu提出了NMO的诊断标准，认为临床上可以选择性出现视神经炎或急性脊髓炎，随访超过5年，多次复查MRI均无除视神经或脊髓以外其他病灶，符合以上特点即可诊断为NMO ⁴⁰ 。

此后，学者们发现NMO也可以累及除视神经和脊髓以外的中枢神经系统其他部位，如脑干、小脑、大脑半球等，但不满足MS MRI诊断标准。之后随着AQP4-IgG被发现，Wingerchuk与他的同事们于2006年提出了修订版的NMO诊断标准（表2-1-2），该诊断标准被推广并应用了多年 ⁴¹ 。根据该诊断标准，视神经炎、急性脊髓炎为两个必备条件，此外，需满足3个支持条件中的2个（MRI示脊髓病灶长度大于3个椎体节段，头颅MRI不符合MS诊断标准或NMO-IgG血清学检测阳性）。该诊断标准对NMO的诊断具有99%的灵敏度以及90%的特异性。

随后，伴随着对NMO免疫机制的深入探索，以及对其临床及影像学特征的进一步认识，“视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）”这一概念逐渐被提出。NMOSD不仅囊括了AQP-IgG阳性的NMO，同时还包括AQP-4抗体阴性、伴脑内非典型病灶等特殊类型。

Wingerchuk于2015年7月提出了最新的“国际视神经炎谱系疾病诊断标准2015版” ¹ 。该诊断标准将NMOSD分为AQP4-IgG阳性和AQP4-IgG阴性两大类。对于通过可靠的方法检测AQP4-IgG阳性的患者，需满足6个核心症状中的1个（视神经炎，急性脊髓炎，极后区综合征，急性脑干综合征，急性间脑综合征并且伴有NMOSD典型的间脑病变，大脑综合征症状伴典型NMOSD脑部病变）。同时，与既往诊断标准相比，最新的诊断标准对于AQP4抗体阴性的患者的诊断更为严格。AQP4抗体阴性的患者需要满足以下几点：①满足至少一个NMO典型临床症状［视神经炎，急性长节段横贯性脊髓炎（LETM）或极后区综合征］；②空间的多发性（两个或两个以上的核心症状），且每个核心临床症状均应具备符合MRI附加标准责任病灶。更为重要的是，IPND认为符合以上诊断标准的首发患者也可诊断为NMOSD（表2-1-3），但对于无症状患者，即使AQP4-IgG阳性或存在NMOSD典型MRI病灶也不满足NMOSD的诊断标准；对于AQP4抗体阴性的首次发作的中枢神经系统炎性脱髓鞘的事件也不满足NMOSD的诊断。此外，当患者存在以下非典型临床表现时，对NMOSD的诊断需谨慎，比如：随着疾病复发次数的增加，无临床恶化的出现；疾病急性期的病程小于4小时或大于4周；非横贯性脊髓炎；脑脊液寡克隆区带（oligoclonal band，OB）阳性；同时合并肿瘤或慢性感染性疾病（例如HIV或梅毒）以及一些非典型影像学表现（例如“Dawson 手指”样病灶，皮质病灶，脊髓病灶小于3个节段或MRI水平位显示偏心病灶等）。