第二节
视神经脊髓炎谱系疾病发病机制及病理改变

一、NMOSD发病机制

视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的确切发病机制迄今不明，可能与病毒感染、自身免疫反应、环境及遗传等多种因素相关。根据已有文献报道，NMOSD可能与HIV、EB病毒、登革热病毒、甲型肝炎病毒、结核分枝杆菌以及肺炎支原体等感染相关。微生物感染后可直接损伤神经组织，激活人体T、B淋巴细胞，产生大量自身抗体（如AQP-IgG）进而破坏自身组织 ³ 。

NMO的遗传因素不明，大约3%的NMOSD患者具有家族遗传性，NMOSD可能是一种多基因遗传病，可能与人类白细胞抗原（HLA）DRB1*0301、DPB1*0501等位点突变有关 ⁴ 。

随着NMO-IgG等抗体的发现，目前广泛认为NMOSD是一种以体液免疫为主的自身免疫性疾病。AQP4是中枢神经系统中主要水通道蛋白，主要表达于星形胶质细胞的足突，其表达与肌营养不良蛋白复合物（dystrophin cytoskeletal complex）有关，有文献报道肌营养不良蛋白与层粘连蛋白和动力蛋白的双重相互作用可以使AQP4表达上调 ⁵ 。免疫反应主要集中于微小血管周围、软脑膜以及室管膜表面等星形胶质细胞分布区。AQP4-IgG是I型免疫球蛋白家族成员之一，研究发现外周抗体的滴度远大于中枢系统中抗体滴度 ⁶ 。目前导致AQP4-IgG产生的原因尚未明确，其产生与辅助T淋巴细胞相关，其中Th17细胞在抗体的同位素交换方面起了重要的作用，并且激活淋巴结中的B淋巴细胞，分化为记忆B淋巴细胞（CD19 ⁺ 、CD27 ⁺ 、CD38 ⁻ ）、浆母细胞（CD27 ⁺ 、CD38 ⁺ ）以及浆细胞（CD19 ⁻ 、CD27 ⁺ 、CD38 ⁺ ）。浆细胞及其母细胞在白介素6（IL-6）的作用下产生AQP4-IgG ⁷ 。研究发现其中CD27 ⁺ ，CD38 ⁺ 的浆母细胞在NMO患者的外周血中增多 ⁷ 。IL-6的表达在NMOSD患者的外周血及脑脊液中均上调。目前广泛认为IL-6可以促使辅助T淋巴细胞向Th17细胞分化。NMOSD的病变与Th17细胞介导的脑脊髓炎病变相近，均为中性粒细胞浸润为主而IL-17有募集中性粒细胞的作用 ⁸ 。

血脑屏障受到破坏之后，AQP4-IgG便进入中枢神经系统，与脑室周围组织上高表达的AQP4结合 ⁶ 。AQP4主要转录为两种异构体——M1和M23。其基本结构为一种简单的蛋白四聚体，逐步聚合成分子量大到可在电子显微镜下观察到的超聚体。其中M23异构体主要促进超分子的聚合作用，而M1异构体则限制聚合程度并对聚合体表面的结构进行修饰 ⁹ 。AQP4-IgG与M1或M23结合后引起体内细胞毒性作用（ADCC），影响脑组织中水分子运输，破坏血管内皮细胞及神经胶质细胞等 ¹⁰ 。另一方面，AQP4-IgG通过经典途径激活补体系统形成膜攻击复合物（MAC），通过改变细胞内渗透压从而导致血管内皮细胞或神经胶质细胞等溶解。被激活的炎性细胞及补体系统产生并释放大量细胞因子、氧自由基等炎性介质，募集并激活更多的炎性细胞从而扩大体内的炎症反应，形成“瀑布效应” ^11-14 。最终过度的炎性反应在破坏血管内皮细胞及星形胶质细胞的同时，也会继发性损伤包括轴索和少突胶质细胞在内的白质及灰质。此外，研究表明，AQP4-IgG不仅会导致神经胶质细胞表面的AQP4水平下调，影响中枢神经系统的体液稳态，而且会导致细胞表面的兴奋性谷氨酸转运体2（EAAT2）的表达下调。EAAT2下调后使得谷氨酸盐在星形胶质细胞中的摄取受到抑制，从而细胞间质中的谷氨酸盐增多，导致神经胶质细胞过度兴奋，进一步加重了中枢神经系统髓鞘的损伤 ¹⁵ 。

水通道蛋白1（aquaporins 1，AQP1）与AQP4相似，亦在星形胶质细胞等细胞表面高度表达。研究表明，NMOSD病灶周围AQP1的表达选择性下调。研究发现部分NMOSD患者血清/脑脊液中存在AQP1-IgG ¹⁶ 。目前尚不确定AQP1-IgG是否参与了NMO的致病机制，但有学者发现AQP1-IgG与小血管内皮细胞表面的AQP1结合后，可导致血脑屏障的破坏 ^17，18 。

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）主要分布于髓鞘细胞表面，近几年研究者在NMO患者中发现了MOG抗体滴度较正常人高，常见于AQP4-IgG阴性的患者。在鼠脑中发现，MOG抗体仅会造成暂时性的髓鞘损伤及脱失，不会引起炎性细胞的浸润以及轴索的改变，这些改变可以在两周内恢复 ^18-20 。MOG-IgG导致髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）变性以及轴索蛋白表达异常，从而引起中枢神经系统病变。与AQP4抗体不同，MOG抗体很少激活补体反应，募集大量炎性细胞导致轴索及神经元损伤 ²⁰ 。

除以上所描述的体液免疫外，研究发现NMOSD病灶伴有大量粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润，其中中性粒细胞及嗜酸性粒细胞的浸润为其特征性表现。粒细胞集落刺激因子（GCSF）、嗜酸性粒细胞的趋化因子受体（CCR3）等细胞因子在NMOSD患者脑脊液中滴度上升。抑制中性粒细胞及嗜酸性粒细胞的活性，可以减轻病灶严重程度 ^21，22 。

二、NMOSD病理改变

NMOSD的病变主要累及视神经、脊髓以及脑组织。视神经损伤多位于视神经和视交叉部位，少数累及视束。脊髓病灶常累及3个以上脊髓节段，大体观察可见脊髓肿胀、软化和空洞的形成，慢性病灶可出现脊髓萎缩。脑组织病灶常位于脑室系统周围室管膜区等AQP4高分布区域。镜下观察可见星形胶质细胞破坏，星形细胞标记物胶质纤维酸性蛋白的缺失。病灶处灰质或白质的髓鞘脱失伴髓鞘内水肿，有时出现神经纤维的坏死与空洞形成，慢性病灶不典型，可出现脊髓或脑组织萎缩 ²³ 。病灶内可见大量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，血管周围常存在大量IgG、IgM以及补体等免疫复合物聚集，血管壁增厚形成“rim and rosette”样改变 ²⁴ 。 n8Cz+hwwBaPZB6dnSlZ3vjiutIzt+qktDR0KO/bEEc0xwQweRAdhHp1YzXPAyQqo