一、概述

副蛋白血症伴发的神经系统并发症疾病谱广泛，主要累及周围神经系统。发病机制的研究近年取得很大的进展，有助于诊断及治疗。临床表现、治疗及预后随临床表型不同有很大差异。发病机制尚不明确，可能与特异性针对周围神经特异抗原的抗体产生、免疫球蛋白或淀粉样物质沉积、血管炎等机制有关。本文主要针对副蛋白血症神经系统并发症的临床、实验室、免疫学、电生理及病理特点及最新进展进行总结。

副蛋白血症（paraproteinemia）或称单克隆球蛋白病（monoclonal gammopathy）指在血中存在由单克隆浆细胞产生的大量异常免疫球蛋白或单克隆球蛋白（M-protein，M蛋白） ¹ 。这种非肿瘤或肿瘤起源的单克隆球蛋白病与数种周围神经病（peripheral neuropathy，PN）有关。副蛋白血症性神经病分为两大类：一类为可看作是副蛋白血症前期的未明意义的单克隆球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）伴发的PN。第二类为已构成临床疾病的副蛋白血症伴发的PN，如多发性骨髓瘤，WM、POEMS综合征和原发性淀粉样变性等 ^2，3 。

MGUS-PN是否是独立疾病，仍存在争议。IgG型M蛋白最常见类型，与MGUS、多发性骨髓瘤、POEMS相关。既往认为M蛋白与周围神经病并无明确的相关性，即使在POEMS中，其致病性仍未明确。伴有IgG型M蛋白的患者中，包括所有神经受损类型，如远端长度依赖轴索神经病、类似CIDP表现等。CIDP伴或不伴M蛋白的周围神经病患者中，临床表现、电生理改变及病理改变都很相似。而伴有神经元抗体的IgG MGUS患者，可以不伴有周围神经受损的临床、电生理表现。所以有学者认为M蛋白可能是偶然发现，与周围神经病并无明显相关性。除非伴有多发性骨髓瘤、淀粉变性、POEMS综合征等血液病。

但是越来越多的研究认为副蛋白相关周围神经病是独立的疾病。Saperstein等将IgG、IgA型MGUS划归为CIDP。而IgM-MGUS划归为远端获得脱髓鞘对称周围神经病（DADS），他们主要表现为远端对称受累，感觉共济失调为主。作者认为2/3的DADS患者伴有IgM抗体，与髓鞘相关糖蛋白MAG反应。剩余1/3DADS患者，是介于CIDP和DADS中间型，伴有IgM单克隆抗体。

Vital等通过形态学研究确立MGUS-PN是否是独立疾病。18例CIDP伴副蛋白血症患者的腓肠神经活检研究。8例IgG型，病理表现与CIDP类似，8例CIDP伴有抗MAG抗体的患者，神经活检具有特征性表现，包括超微结构显示鞘磷脂层增厚，免疫病理显示IgM免疫复合物沉积。

一项CIDP免疫学研究，85例患者的血清学研究，17例（20%）具有SGPG抗体，其中15例抗MAG。研究认为即使符合CIDP的诊断，如果上述抗体阳性，可能治疗选择、预后会与经典CIDP不同。

Vital A等在周围神经病理研究中发现M蛋白沉积及鞘磷脂层的增厚，提示M蛋白与疾病的发展相关。M.M.Mehndiratta等研究发现IgA单克隆蛋白沉积在周围神经髓鞘中，进一步支持IgA、IgG型副蛋白血症相关周围神经病是一独立疾病。

二、副蛋白血症神经系统并发症

副蛋白血症伴发的神经系统并发症疾病谱广泛，主要累及周围神经系统。主要的关于副蛋白血症神经系统并发症的临床、实验室、免疫学、电生理及病理特点总结如表1-9-1、表1-9-2、表1-9-3。病理生理、发病机制的研究近年取得了很大的进展，有助于诊断及治疗。

DADS，即远端获得脱髓鞘、感觉神经病；SFN：小纤维神经病

（一）累及周围神经系统的并发症

通常表现为长度依赖的轴索性感觉运动多发周围神经病。表现为感觉异常或感觉过度。伴有轻度无力，有时伴有多器官损害。周围神经表现可以先于其他症状出现或副蛋白血症的诊断。主要3种临床表型：远端脱髓鞘对称周围神经病、CIDP-like和轴索感觉运动周围神经病 ¹ 。

1.未明意义的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）

周围神经受损可能是潜在血液病的唯一临床表现。虽然IgG是MGUS中最常见副蛋白种类，在MGUS-PN患者中，最常见免疫球蛋白类型为IgM（60%），IgG（30%），IgA（10%）。多数临床表现为脱髓鞘多发性周围神经病，血清可检测到髓鞘相关糖蛋白抗体MAG。MAG抗体的鞘磷脂板层之间的插入与特征性病理表现髓磷脂层增宽及随后的脱髓鞘有关。IgM型MGUS-PN患者发病年龄多大于50岁男性。患者表现为慢性感觉缺失，主要为大纤维受累表现如震颤、感觉性共济失调、关节位置觉缺失等。随着疾病的进展，可出现远端无力和肌肉萎缩。严重的运动受损罕见。

不同的抗体对应不同的临床表现，但检测这些抗体是否有助于疾病的管理和治疗仍然存在争议。Eurelings 等研究认为IgM型周围神经病中，除电生理、临床表现外，抗体滴度并不是疾病预后的独立危险因素。但有学者认为MAG抗体检测提示预后良好。考虑到此病相对预后良好，药物治疗的巨大副作用，药物反应差等原因，MAG抗体阳性IgM型MGUS-PN患者仍格外注意。

IgM MGUS可以表现为颅神经损害、多发单神经病、多发性神经病。主要表现为远端、对称、慢性进展的多发神经病。其中50%伴有MAG抗体。男性好发，平均年龄60岁。典型表现为DADS，即远端获得脱髓鞘、感觉神经病。感觉纤维以大纤维受累为主，表现为平衡障碍。抗MAG周围神经病主要表现为远端获得脱髓鞘、对称感觉运动周围神经病（DADS），进展缓慢，少数会快速进展。感觉性共济失调首发症状，很少或轻度无力。致残率低，10年后致残率是24-50% ⁴ 。

IgM 型抗MAG阳性MGUS患者可见节段脱髓鞘，伴IgM型M蛋白沉积，超微结构显示可见鞘磷脂层增厚。有别于其他获得性及遗传性周围神经病。

2.CANOMAD

即慢性共济失调、眼肌麻痹、M蛋白、冷凝素、抗disialosyl综合征，伴IgM型MGUS的少见疾病，此病累及周围神经及颅神经。表现为慢性，无痛性感觉性共济失调，伴有眼肌麻痹，可以伴有面肌无力和延髓性麻痹。视神经受累也有报道。发病年龄40～70岁，男性多于女性。临床表现类似Miller-Fisher综合征，但慢性进展病程，可表现为缓解复发。诊断依靠临床症状及IgM神经节苷脂抗体，如GD1b，GD3，GQ1b，和GT1b。电生理表现为混合的髓鞘轴索损害。感觉动作电位波幅引不出或极度降低。MCV不同程度减低。神经活检可见有髓感觉纤维缺失，无炎症细胞、补体浸润。利妥昔、丙球治疗有效。但缺少随机、对照实验验证。

IgG/IgA型MGUS，临床表现类似CIDP。复发进展，累及远、近端的PN，双侧对称，感觉运动均受累及，80%对经典CIDP的治疗敏感 ⁵ 。

IgG/IgA型轴索神经病，多表现为长度依赖，以远端为主。首发症状以下肢感觉受累为主，后期可出现运动受累。此型进展缓慢，往往不需要治疗 ⁵ 。

IgG、IgA型MGUS临床表现、发病机制、预后与IgM型明显不同。临床表现及电生理改变与CIDP相同。CDIP患者常伴有IgG、IgA M蛋白，因为老年患者发病率高，究竟是CIDP伴有M蛋白，还是副蛋白血症伴有周围神经病，表现类似CIDP，仍无定论。目前普遍观点认为，脱髓鞘型副蛋白血症相关周围神经病，临床表现、治疗、预后同CIDP，轴索性目前仍无定论。

很少有显著的特点可以将IgG-MGUS与CIDP相区别。二者均可以累及感觉运动，进展或复发病程，电生理及病理均可见脱髓鞘改变。激素、血浆置换、丙球均有效。虽然远端、近端同时受累是CIDP的特征性表现，可以区别IgG-MGUS。感觉症状为主的CIDP变异型使得与IgG-MGUS很难鉴别。

M.M.Mehndiratta等研究发现IgA单克隆蛋白沉积在周围神经髓鞘中，进一步支持IgA、IgG型副蛋白血症相关周围神经病是一独立疾病。

3.多发性骨髓瘤

可以表现为多发颅神经损害、神经根神经病，有时可以表现为浆细胞瘤硬膜外压迫导致的脊髓病，多发性周围神经病不是其常见表现。神经病表现多样，提示不同的发病机制。典型表现为远端对称感觉运动多发周围神经病。MM周围神经病多伴有轻链淀粉样变性。周围神经病不伴有淀粉样物质浸润的患者，病因往往是多因素的，如营养代谢因素，即继发于肾功能障碍等。

骨硬化骨髓瘤是MM的少见变异型，可以表现为POEMS。周围神经受损以运动受累为主，发病年龄较轻，上肢首先受累。较痛温觉缺失，振动觉和本体感觉缺失更重。脑脊液蛋白多升高，常>100mg/dl，初压高，细胞数往往正常。电生理及病理表现为轴索损害伴有脱髓鞘，轴索损害可能为原发病变。髓鞘增宽的病理表现是POEMS的特点。

临床及电生理表现类似CIDP，远端及近端无力，本体感觉及振动觉不成比例缺失。治疗主要针对潜在的浆细胞病，周围神经损害症状可随之改善。对于孤立病灶患者，局部放射治疗有效，症状可在3～6月得到改善。广泛病灶患者预后差。部分报道对美法仑联合激素、激素、他莫昔芬和维甲酸治疗有效。对于顽固性周围神经病患者，多柔比星联合地塞米松。高剂量化疗和自体干细胞也有部分报道有效。有病例报道一例重症顽固周围神经病患者伴有POEMS综合征，应用放射性同位素锶89联合激素治疗取得了明显效果。血浆置换疗效不肯定。值得一提的是，MM患者的治疗过程中，药物的毒性作用也可以导致周围神经病的发生。沙利度胺可以导致长度依赖的，感觉受累为主的，轴索神经病，可以同时影响大小纤维，并具有剂量依赖性。

4.POEMS

骨硬化骨髓瘤是骨髓瘤的变异型。周围神经病发病率高，当伴有多脏器损害时，临床称为POEMS综合征。M蛋白很少高于3g/dl，M蛋白多为IgG或IgA。预后好于多发性骨髓瘤。少数患者，尤其是日裔患者，常伴有其他血液肌病如Castleman’s病。周围神经表现为对称、远端无力、感觉减退。电生理表现为非长度依赖的脱髓鞘周围神经病，类似CIDP，脑脊液蛋白升高，POEMS的脱髓鞘型周围神经病与CIDP临床表现相似，但肌电图表现均匀的速度减慢，无波形离散及神经传导阻滞的表现，据此特点，可与CIDP相鉴别。病理可见髓鞘增宽。

VEGF以前被认为是POEMS的致病因素，是一个诊断标志物，敏感性100%，特异性93%。但是在应用贝伐单抗治疗POEMS的患者中，VEGF水平明显下降，但临床症状无改善，且有2例患者死亡。研究者推断可能有其他细胞因子、生长因子参与疾病的发生。

5.华氏巨球蛋白血症

可伴有多种并发症，多由于多价IgM抗体导致的高黏滞血症所致。感觉运动周围神经病，发病率为5%～10%。部分患者存在MAG抗体。IgM型MGUS的特征性病理表现髓鞘增宽，在WM患者甚至更加明显。首发症状为足部的感觉异常和麻木，随后出现无力、垂足、跨伐步态。数月后出现上肢无力。典型病例电生理表现为脱髓鞘病变，类似IgM型MGUS表现。少数情况下表现为轴索变性。血浆置换有利于延缓周围神经病进展。有激素、美法仑、苯丁酸氮芥有效的报道。

华氏巨球蛋白血症可以产生冷球蛋白血症，可以表现为免疫介导的血管炎，表现为痛性、远端对称的感觉运动周围神经病。

6.淀粉样变性

分泌的单克隆免疫球蛋白形成不易溶解的纤维丝沉积，导致多器官损害。导致肾病综合征、肝大、心肌病等。分为原发淀粉变性和骨髓瘤相关淀粉变性。30%～40%的骨髓瘤相关周围神经病患者与淀粉样变性相关，一部分WM与淀粉样变性相关。淀粉样周围神经病表现为进展的感觉、感觉运动多发性周围神经病伴或不伴自主神经损害。临床表现为痛温觉受累明显，振动觉、关节位置觉相对保留。无力症状出现在感觉症状之后，主要累及下肢远端，可以不对称，提示多发单神经炎。腕管综合征常见，病因为淀粉样物质沉积于屈肌韧带。颅神经也可以受累及。

神经活检可见淀粉样物质沉积于神经内膜，伴有轴索性神经病。发病机制不详，可能与淀粉样物质的毒性作用或缺血有关。

此病预后不良。化学治疗的目的是破坏产淀粉样物质的浆细胞。碘阿霉素，一种新的蒽环类抗生素，可溶解淀粉纤维，正在进行临床实验。干细胞移植，适用于少数器官受累，心肌不受累的患者。治疗效果较传统治疗方案（美法仑、激素）好。

7.冷球蛋白血症

冷球蛋白在低于37℃时可以沉淀。冷球蛋白分为三类：Ⅰ型为单克隆，Ⅱ型为混合型，Ⅲ型多克隆。5%～7%的MM患者与冷球蛋白相关。患者可以表现为雷诺现象、紫癜、手足发绀、皮肤溃疡。周围神经病多表现为不对称。

典型的表现从亚急性多发单神经炎到慢性远端对称感觉运动多发性周围神经病。以轴索变性为主。活检可见神经外膜血管炎，导致缺血性神经损害。神经外膜的冷球蛋白沉积见于MM和巨球蛋白血症。脱髓鞘病变可见，既可以是原发表现，也可以继发于轴索损害。Ⅰ型冷球蛋白血症的治疗主要针对潜在的浆细胞病的治疗。

（二）累及中枢神经系统的并发症

累及中枢神经系统主要病因是肿瘤的占位效应，尤其是脊髓的压迫。表现为感觉、运动受损。软脑膜转移见于骨髓瘤患者，常见于晚期患者。中枢神经系统的副肿瘤综合征曾有报道。神经系统症状也可以继发于高钙血症或高黏滞血症。运动神经元病也可以发生在浆细胞病。

1.高黏滞综合征

高黏度的M蛋白可以导致高黏滞综合征。多见于IgM型WM，其次IgA、IgG型骨髓瘤患者。当血清黏度超过4cp，正常值的3～4倍，常提示此综合征的存在。常表现为脑和肾循环速度减慢，出现短暂性缺陷表现。神经系统症状包括视物不清，眩晕，头痛，共济失调，发作性意识不清，听力丧失及卒中发作。眼底镜检测可以发现节段扩张狭窄的类似香肠的眼底静脉，火焰样出血，视乳头水肿。高黏滞综合征也可以表现出血性并发症。如很容易出现皮肤淤青，视网膜、黏膜出血等，但好少伴有颅内出血。血浆置换可以迅速清除血浆里的M蛋白，但化学治疗也应该尽快进行，以便减少M蛋白的产生。治疗选择包括烷化剂如苯丁酸氮芥；核苷嘌呤类似物如氟达拉滨、克拉屈滨及利妥西单抗等。

2.Bing-Neel综合征

WM伴有脑白质病和恶性浆细胞浸润中枢神经系统叫做Bing-Neel综合征。病理可见脱髓鞘病变和浆细胞、淋巴细胞浸润。此综合征具有2种临床表现，广泛的和局灶损害。前者表现为意识水平下降，后者表现为局灶性神经功能缺损及癫痫。放疗，克拉屈滨、环磷酰胺和激素联合治疗有效。

3.多发性骨髓瘤中枢神经系统病变

中枢神经系统受累少见，1%左右的发病率。软脑膜播散可以由于局部骨骼浸润亦或血行播散所致。临床表现包括认知功能下降，颅神经麻痹，肢体无力等。颅神经损害多由于临近骨质破坏导致的神经压迫。梗阻性脑积水，是由于柔脑膜受累所致，也见于报道。如果影像难以提供诊断依据，那么脑脊液检测可以提供帮助。因为所有软脑膜受累患者脑脊液可以出现浆细胞，脑脊液蛋白明显升高。尽管积极的局部及系统治疗，包括自体干细胞移植在内，此病预后仍然很差。

4.多发性骨髓瘤硬膜外病变

在MM患者中，硬膜外脊髓压迫的发生率是20%，占5%～10%的脊髓外肿瘤病变 ⁶ 。多由于椎体受累、骨质破坏导致压迫。少数患者是由于骨髓瘤播散到硬膜外空间 ⁷ 。许多MM患者可以以此为首发症状。60%患者硬膜外转移灶起自胸髓，另外30%起自腰髓。骨痛是典型表现，发生率为80%。开始疼痛是局部的，随着时间推移，疼痛程度加重。平卧姿势可以加重疼痛，此病特征性表现，是因为硬膜外静脉丛扩张所致。随着时间的推移，可以表现为神经根痛，特别是腰骶部受累的时候。

放射治疗联合激素治疗是首选治疗方案。外科减压术很少推荐，除非病灶局限或诊断尚不明确，需要手术探查者 ⁴ 。疼痛是常见症状，并严重限制功能。虽然非甾体止痛药有效，往往需要足量阿片类药物控制疼痛。激素对控制疼痛，尤其是伴有骨转移、脊髓、神经根压迫患者有效。双磷酸盐类可以减少由于溶骨损害导致的疼痛，同时可以改善、预防病理性骨折、脊髓压迫等。

5.高钙血症

高钙血症是MM常见的代谢异常，是由于破骨细胞吸收增强所致。新发MM患者中占13%，随着疾病进展，高钙血症可见于1/3的患者。

骨质破坏有众多因素参与，包括白介素1、白介素6，巨细胞炎症蛋白，由恶性浆细胞产生。上述因子激活破骨细胞，导致溶骨性损害 ⁸ 。

临床上，高钙血症患者可以出现恶心、呕吐，厌食、便秘、腹痛等表现。高钙引起的肾性糖尿病性尿崩症可以引起多饮多尿。高钙可以引起肌肉高兴奋性和无力。当血钙大于14mg/dl以上时，可出现意识水平下降表现 ⁹ 。头痛、脑脊液蛋白升高、癫痫也可以发生。

高钙的持续时间，患者的临床症状应作出及时评价以便给予最佳治疗。治疗高钙血症，强化水合治疗十分必要。有助于改善肾功能，降低钙的重吸收，增加钙的肾排泄。袢利尿剂和激素有助于钙的肾排泄。其次是抑制骨的再吸收 ⁹ 。降钙素可有效抑制骨骼的再吸收，并且可以在数小时内起效。但不幸的是，数天就会出现耐药。双磷酸盐类是目前主要的治疗手段，可以抑制破骨细胞的活性，减低骨的重吸收。数天起效，作用可以持续2周。对于伴有肾功能不全或不能耐受水化治疗的患者，透析是必要手段 ¹⁰ 。

6.副蛋白血症相关的运动神经元病

有关于副蛋白血症伴有运动神经元病的报道。是巧合还是存在某种联系仍未可知。目前缺少病例对照或大样本的研究，已有的病例报道缺乏一致性。副肿瘤相关的运动神经元病仍存在质疑 ^11，12 。

三、发病机制研究进展

目前公认的发病机制：①免疫介导机制：IgM抗体与髓鞘相关糖蛋白MAG或SGPG结合，导致髓鞘增宽。典型临床表现为DADS。与神经节苷脂抗体结合，包括：CIDP-like等；②非淀粉样或类淀粉样IgM蛋白神经内膜浸润；③淀粉样物质沉积；④浆细胞直接浸润；⑤VEGF和细胞因子异常分泌 ⁵ 。

（一）免疫介导机制

1.抗MAG抗体

50%的IgM型MGUS的M蛋白与MAG相结合，许多数据支持MAG抗体的致病性：MAG阳性周围神经病，均表现为慢性、进展、感觉脱髓鞘神经病；活检证实均存在节段脱髓鞘伴有IgM型M蛋白、补体沉积及鞘磷脂层的增宽；动物被动注射抗MAG抗体可以诱发补体介导的脱髓鞘病变；药物所致抗MAG抗体的减少可以导致临床症状的改善 ¹³ 。

2.抗硫苷脂抗体

在IgM MGUS 患者中，是仅次于MAG抗体的神经元抗体。临床主要表现为感觉轴索多发性神经病或痛性小纤维神经病 ¹³ 。少数患者可具有类似MAGMGUS患者临床表现及病理改变。抗硫苷脂抗体相关周围神经病临床表现差异性很大，具体机制不明，此抗体的致病性有待进一步证实。

新西兰一项包括140例IgM型副蛋白相关周围神经病患者的研究，其中54例无MAG抗体，其中44%患者存在与神经节苷脂或其复合物相反应的抗体，抗体同样可以激活补体，提示在发病机制中伴有重要角色 ¹⁴ 。但是临床表型变化比较大。

3.其他抗体

抗三磷酸肝素二糖：临床表现为痛性感觉为主远端轴索神经病。Noerager等报道一例华氏巨球蛋白血症患者，IgM型 M蛋白与髓鞘碱性蛋白（MBP）的相互反应 ¹⁴ 。此例患者的M蛋白选择性的结合MBP的90-170表位，优先选择84-96表位。84-96表位是MS患者的免疫显性表位。尽管类似病历报道很少，此研究也间接提示周围神经病变常伴有中枢神经系统损害的临床下或临床上表现发病机制。CIDP患者中也见到中枢神经系统受累的类似表现 ^15，16 。常见IgM副蛋白抗体见表1-9-4。

注：S：感觉受累；M：运动受累；S>>M：感觉受累为主；SM：感觉运动同时受累；MMN：多灶性运动神经病；CIDP：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病

（二）类淀粉样蛋白神经内膜沉积

与抗MAG神经病抗原抗体结合的发病机制不同，有一组IgM神经病患者表现为非对称起病，上肢、感觉受累为主的周围神经病，伴有类淀粉样物质沉积 ¹⁷ 。

（三）血管炎

一项关于多发轴索神经病无IgM型M蛋白沉积的研究显示，血管炎可能是此组患者的主要发病机制，激素治疗有效也进一步证实上述观点 ¹⁸ 。Eurelings等腓肠神经活检中可见T细胞增多，且多激素治疗反应良好，高度提示血管炎机制在疾病发生过程中伴有重要角色。

（四）其他

一项关于3个家系的6名成员报道提示IgM 副蛋白血症及相关周围神经病可能存在遗传倾向。

Turner等研究IgM型淋巴瘤患者伴有多发单神经病患者，发病4个月活检可见微血管病变，14个月活检未见微血管病变，病理可见神经组织破坏及M蛋白沉积。作者认为发病分为2个阶段，首先引起血管炎，导致血管、神经屏障破坏，大量M蛋白进入神经内膜导致神经损害。但是否在多发性周围神经病患者也有类似病变，是否对激素治疗有效还有待进一步证实。

Toshio ARIGA等研究认为，IgM 型M蛋白由B细胞分泌，导致T辅助细胞反应，提示发病机制为抗体介导的自身免疫病，累及鞘磷脂的糖类表位。针对SGGLS的免疫反应可能参与脱髓鞘或轴索变性的疾病过程。SGGLS与抗MAG和抗HNK-1相互作用。体内研究发现血-神经屏障的功能障碍和破坏，导致循环内的免疫复合物渗漏到神经实质进而导致神经损害，可能是神经损害的关键一步。

最近报道了免疫球蛋白G4相关周围神经病，发病机制为增生的免疫球蛋白G4浆细胞对神经外膜的直接浸润。

其他的可能的发病机制包括：冷球蛋白血症、淋巴浆细胞直接浸润、神经脉管系统的微血管病变、神经内膜的M蛋白积累、淀粉样变性等。

四、诊断策略

诊断包括血尿免疫固定电泳。如果诊断副蛋白血症，应进一步明确是是否伴有恶性肿瘤，排除淀粉变性、冷球蛋白血症等。肌电图、X片、骨髓活检有助于病因诊断。脑脊液及核磁检查可以除外软脑膜受损，尤其是排除淋巴瘤。在排除淀粉变性、副蛋白血管炎、肿瘤浸润方面，神经及肌肉活检是需要的。神经肌肉联合活检在诊断血管炎方面可以提高10%。小纤维神经病时，皮肤活检很重要 ¹² 。POEMS中，血管内皮生长因子（VEGF）测定有助于诊断。一项回顾研究提示POEMS的VEGF水平较其他浆细胞病、结缔组织病、周围神经病有统计学差异。VEGF界值为200pg/ml，特异性为95%，敏感性为68% ¹⁹ 。

对于成年发病的周围神经病患者应常规应用免疫固定电泳检测M蛋白。当发现M蛋白后，应详细评价是否存在巨球蛋白血症、AL淀粉样变性、骨髓瘤等。检测包括外周血涂片，肾功能检测，骨骼平片检查除外溶骨性病变，冷球蛋白检测，LDH，24小时尿蛋白等。如果骨骼检测异常，M蛋白水平高或者其他免疫球蛋白水平异常减低，应进行骨髓穿刺。

抗体检测有助于确诊上述临床综合征，同时可以与CIDP鉴别。包括抗MAG，SGPG，GD1b神经节苷脂，抗神经丝抗体、硫苷脂类抗体等。

DADS-M患者肌电图显示运动传导速度减慢伴重度远端潜伏期延长，此种电生理表现是IgM-MGUS周围神经病的特征性表现。文献报道几个重要电生理参数来评价这种特点，包括远端潜伏期指数TLI和残余潜伏期RL。

与IgM型不同，IgG、IgA型电生理表现差异性很大。电生理可以表现为感觉、运动或感觉运动均受累及。脱髓鞘型多运动受累为主，感觉受累相对较轻，平衡障碍少见，有别于IgM型。

如果神经病是不对称的，有必要进行神经活检，以便除外浆细胞浸润神经。神经活检还有助于确诊血管炎，冷球蛋白沉积，淀粉样物质沉积。指南对神经活检建议：对于绝大多数患者，神经活检并不必要。进展轴索性神经病，有必要活检，以便寻找淀粉样物质沉积、血管炎、恶性细胞直接浸润，以便指导诊断和治疗。

五、治疗进展

MGUS相关周围神经病，一般不需要治疗。但IgM型副蛋白相关周围神经病、少数IgA/IgG型伴有CIDP者，即CIDP-MGUS（非IgM），与经典CIDP具有类似的临床表现及电生理特点，应给予治疗。副蛋白血症相关周围神经病的治疗，需要多学科协作。血液科化学治疗潜在血液系统疾病，神经科负责神经痛管理及周围神经并发症的处理，放射科在POEMS综合征的浆细胞瘤的治疗具有优势，外科可手术治疗浆细胞瘤，以及康复治疗。治疗目的是减少副蛋白水平及产生副蛋白的细胞 ³ 。

IgM型免疫治疗效果好，但应考虑到本病进展慢，治疗的副作用，应权衡利弊。IgG/IgA治疗同CIDP治疗，而副蛋白相关血管炎、淀粉变性，治疗则有所不同。

目前主要治疗药物包括免疫球蛋白、激素及血浆置换。IgM抗MAG周围神经病，7个随机对照研究显示，均未提示丙种球蛋白有效。2项丙球短期研究显示2周MRS评分、4周10m行走时间评测具有统计学意义。一项22名患者的前瞻性研究显示，IgM相关周围神经病，50%患者治疗有效 ³ 。激素对50%左右IgM-MAG患者有效果，但作为单一治疗效果差。血浆置换可以减少血液中的抗体，可应用于IgG、IgA型MGUS，在冷球蛋白血症患者中可能有效 ²⁰ 。但此方法短期有效，需要重复使用。此方法在IgM相关PN中效果差 ³ 。

考虑到体液免疫在抗MAG神经病中起到主要作用，抗CD20的利妥昔单抗治疗实验取得了不同的效果。研究显示利妥西单抗的作用与Fcg 受体基因型有关，并且与其他免疫抑制剂合用可能效果更佳。

其他药物还包括利妥西单抗，主要针对CD20抗原的B淋巴细胞，是IgM-MGUS的一线药物。小样本随机对照研究显示较安慰剂组有效。硫唑嘌呤，在应用完丙球、激素治疗CIDP后，硫唑嘌呤可作为替代治疗。但可以增加淋巴瘤风险，同时骨髓抑制、增加感染几率等副作用应该重视。氟达拉滨可作为IGM-MGUS的替代治疗。美法仑联合激素可以减少AL的副蛋白。中国31例患者应用美法仑联合激素治疗POEMS，效果良好。自体同源干细胞移植为POEMS的一线治疗，可作为AL的替代治疗。小样本研究显示此方法有效。放疗为POEMS综合征的硬化性浆细胞瘤的一线治疗 ³ 。症状治疗包括神经痛等的治疗。药物包括细胞膜稳定剂，三环抗抑郁药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂等，如加巴喷丁、普瑞巴林、丙戊酸钠、右美沙芬、曲马多、度洛西汀、阿米替林、文拉法辛等。

六、结论

副蛋白血症相关周围神经病异质性很强，诊断存在一定的困难，周围神经病病因筛查中，应常规筛查副蛋白血症。其治疗不同于CIDP，且各型之间治疗亦存在明显差异。副蛋白血症存在恶变的可能，应该长期随访。今后研究重点多集中在发病机制、电生理、神经活检及治疗方面研究。

神经系统受累是副蛋白血症的常见并发症。发病机制各有不同，如多发性骨髓瘤，脑、颅神经、脊髓、神经根或周围神经可以由于肿瘤压迫或骨质破坏导致压迫。神经系统损害也可以免疫反应所致。高黏滞血症是一可治疗的病因，需要紧急水化和血浆置换治疗。冷球蛋白血症可以导致周围神经的缺血症状，病因为免疫球蛋白沉积血管壁或免疫复合物诱导的血管炎。

虽然许多情况下，治疗反应很差，但是早期诊断，仍可以使许多患者改善预后。同时，医生应该知道，许多治疗浆细胞病的药物同样可以引起周围神经损害。放射治疗同样会引起放射性脊髓病、神经炎、神经丛炎等。

（唐鹤飞）

参考文献

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