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自身免疫抗体可以诱发或者导致中枢神经系统、周围神经系统、神经-肌肉接头或者骨骼肌病变，相关的自身抗体可以针对细胞内或者细胞外的抗原，其所导致的临床表现是多种多样的，包括运动障碍和神经精神疾病。针对细胞内抗原的抗体通常被认为是不致病性的，但有时是潜在肿瘤的生物标志物；相反，针对神经元细胞表面受体或突触蛋白的胞外结构域的抗体，通常被认为是致病性的，可以调节或改变受体的功能，抑或导致细胞表面受体密度的减少 1 。
周围神经系统自身免疫性疾病在临床上具有多样性与异质性，在其发病机制中，T细胞、巨噬细胞和自身免疫抗体均发挥了重要作用 2 。针对周围神经系统自身抗体的研究，不仅在其致病机制的研究方面，同时也在疾病的临床诊断、预后评估和治疗方法的选择中提供了巨大的帮助，进而指导临床医生更加合理的选择适合的免疫治疗方法，帮助患者更快速的恢复及改善预后。
免疫介导的脱髓鞘性周围神经疾病，其病因和发病机制目前尚不完全清楚，诊断依赖于临床特征和神经电生理学标准，缺乏特异性的诊断生物标志物，基于其对血浆置换（plasma exchange，PE）、Ⅳ免疫球蛋白（ⅣIg）或其他免疫调节治疗的良好治疗反应，学者们认为体液免疫，特别是自身免疫性抗体，在其中发挥了重要的作用 3 。经典的急性吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）及其亚型、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradicul-oneuropathy，CIDP）、多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy，MMN）、获得性远端对称性多发性周围神经病（distal acquired demyelinating symmetric，DADS）及意义不明的单克隆丙种球蛋白病相关性多发性周围神经病（polyneuropathy associated to monoclonal gammopathy of unknown significance，MGUS-P）都是以脱髓鞘为特征的疾病，与自身免疫应答密切相关，为本集团的主要疾病 2 。由于缺乏可靠的血清学试验和明确的诊断标准作为脱髓鞘疾病特异性病因诊断指标，其发病率有可能被低估。无论选择目前的哪种标准进行临床诊断，仍有部分患者因漏诊或病因不明而不能得到精准、及时而有效的治疗。
众多研究表明，郎飞结处的炎症过程以及郎飞结的破坏是导致脱髓鞘病变的根本原因，针对郎飞结的自身抗体可能是免疫介导性脱髓鞘性周围神经病致病的重要原因，朗飞结区、结侧区、近结侧区的分子都有可能成为自身抗体的靶抗原 4，5 。
近年来，针对郎飞结点和结旁蛋白的自身抗体，如神经束蛋白（NF），神经元相关的细胞黏附分子（neuro related cell adhesion molecule，NrCAM）和神经胶质蛋白（gliomedin）的研究方兴未艾，越来越多的实验发现抗郎飞结蛋白抗体的存在，并证实了在免疫介导性周围神经病的发病机制中，抗郎飞结蛋白抗体的重要性。更为重要的是，这些自身抗体已被证明是作为生物标志物的出现，并直接对疾病的诊断、预后和治疗产生了重要的影响。
郎飞结和髓鞘的轴突相邻的结旁组织包含重要的细胞黏附分子，包括神经束蛋白（neurofascin，NF）和接触蛋白（contactin）。
2013年Querol L等 6 在6%的CIDP患者中检测到抗接触蛋白-1（contactin-1）抗体，他们通常出现于高龄患者，临床表型为进行性加重，运动受累为主，早期轴索损害表现。
神经束蛋白属于免疫球蛋白超家族，是神经细胞黏附分子L1家族的成员，是位于郎飞结上的一种蛋白质，在维持郎飞结的结构和功能中发挥重要作用，分为NF-l55和NF-l86两种亚型 1，2 。
NF-l55位于结周轴索和胶质的连接点（郎飞结侧区神经膜细胞胶质环中），使接触蛋白（contactin）相关蛋白（caspr）和接触蛋白在结侧区聚集，形成间隔样连接，促进神经细胞黏附和轴突生长，是细胞延伸和轴突增生的关键分子。NF-186位于钠通道聚集区域的郎飞结和轴突起始段，抑制细胞黏附和轴突增生。两者在神经发育及维持胶质细胞和轴索结构稳定的过程中发挥重要作用，故推测NF可能是导致免疫介导性周围神经病的自身抗原之一 1，3，5-8 。
研究表明，NF-155和NF-186胞外结构域是多发性硬化（MS）患者中自身抗体的目标，这些自身抗体已被证实在实验性急性脑脊髓炎（experimental acute encephalomyelitis，EAE）疾病恶化小鼠模型中得以发现，NF的单克隆抗体可以导致EAE模型的轴索损害，海马脑片的体外培养模型也证实NF抗体以补体依赖性方式抑制轴突传导，因此推论NF可能是自身抗体介导轴索损害的靶抗原 2，3，6，9 。
AIDP动物模型已经证实郎飞结的破坏与NF的体液免疫应答有关，Lonigro和Devaux等在实验性自身免疫性神经炎（experimental autoimmune neuritis，EAN）动物模型中也检测到神经束蛋白（NF）的自身抗体 6，10-12 。在炎症性神经病的动物模型中发现NF抗体可以与周围神经系统郎飞结相结合，影响Na + 通道聚集，破坏郎飞结，从而导致脱髓鞘病变的发生，但目前尚无相关的临床研究报道。
新近的临床病理学研究发现，抗神经束蛋白（NF）抗体同样出现在自身免疫性周围神经病变的检测中，如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、Guillain-Barre 综合征（GBS）和它的亚型如经典的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP）、急性运动轴索性神经病（AMAN）等 2，4，6-8 。CIDP患者周围神经中郎飞结的淋巴结受到破坏，证实郎飞结或相关结构的淋巴结可能是免疫反应的靶点。
在郎飞结的淋巴结上NF-186得以标记，并且已经发现在补体存在下，抗体靶向攻击NF-186，破坏神经传导，研究发现在AIDP患者中发现的抗NF-186抗体是补体激活IgG1和IgG3亚型 1，4-6，9，10 。此外，结合NF-186的抗体可能破坏其执行其正常功能的能力，如结合至神经胶质蛋白或其他细胞外配体 1，4，9 。
针对神经束蛋白（NF）的特异性抗体在疾病中表达的研究，目前多集中于动物实验阶段。在临床上，更多的是小样本的针对周围及中枢神经系统脱髓鞘疾病中特殊临床类型或者治疗效果不佳个案的回顾性分析的研究，且研究热点多集中于抗NF-155的研究，但其研究结果也不尽相同，甚而大相径庭 6-8 。到目前为止，仍缺乏系统性的临床分析、研究与疾病特征的归纳总结，亦未见随机、双盲、多中心、大样本、前瞻性或回顾性研究的报道与临床特征总结，也尚没有提出NF-155或者NF-186相关性谱系疾病的概念。
Devaux JJ和Ng JKM于2012年分别报道了在CIDP中抗NF-186抗体表达的矛盾结果，一项研究显示12%的阳性率，但另一个为0% 4，9 。在另两项研究中，尽管对大鼠NF-155阳性率为22%，但通过酶联免疫吸附测定法测定抗NF-155抗体显示出对人NF-155的低阳性率（2.5% 和 3.8%） 6，8 。
2014年Luis Querol等 2，6，8 利用含有神经纤维和大鼠脑的血清，通过免疫细胞化学法检测抗NF-155和NF-186，并使用ELISA标定抗体的滴度和免疫球蛋白（IgG）同型抗原。在入组的53例CIDP患者中 6 ，2例NF-155抗体阳性（ P =0.041）。这2名NF-155抗体的患者均表现为严重的多发性神经根神经炎，主要临床表型为获得性远端对称性多发性周围神经病（DADS），伴IVIg治疗反应不佳。此后，Luis Querol等又从国家数据库中搜索出共8例IVIg难治型CIDP患者进行回顾性分析，发现其中2例具有共同的临床特征并同样检出NF-155 抗体 2，6 。
通过对这4例NF-155抗体阳性患者进一步行亚组分析，发现其中3例（3/4，另1例NF-155抗体水平较低）出现周围神经病变不能解释的特征性震颤（低频、高振幅的姿势性和意向性震颤），所有患者（4/4）均具有共同的临床高致残性（严重的远端运动神经病变伴共济失调），以脱髓鞘为主要电生理改变，IVIg治疗反应不良，抗NF-155抗体均为IgG4亚型，与其他CIDP亚组不尽相同 6 。
一般来说意向性震颤涉及小脑或其联系纤维，Luis Querol等报道的以上3例NF-155抗体阳性患者虽不存在小脑损伤（眼球震颤，眼睛运动障碍）的其他临床表现，但其震颤的特征提示小脑起源 6 。在随后进行的利用这4例抗NF-155阳性患者血清标记大鼠的动物实验发现，严重的周围神经脱髓鞘性病变伴神经传导速度下降，以及海马和小脑浦肯野神经细胞数量的急剧减少与轴索的退行性变，进而导致突出的震颤和共济失调。而另1例（1/4）具有较低抗NF-155抗体滴度、没有震颤表现的患者，亦显示出与其他3例（3/4）相类似的大鼠脑染色模式，提示NF-155抗体可能参与致病 6 。
该研究同时发现，这4例患者的抗NF-155抗体主要是IgG4亚型，此型抗体不激活补体或结合到免疫球蛋白的域受体，故而不参与IVIg治疗作用机制中所涉及的要素，因此可以解释对IVIg治疗缺乏反应 6 。
Luis Querol等最终指出，针对NF-155的检测，对于临床症状严重伴有失能性震颤的IVIg难治型免疫介导性周围神经病（特别是DADS）具有一定的临床诊断、预后判定和治疗指导意义 2，6 。但这种关联是建立在小样本数量的患者的基础上，尚不具有统计学意义，需要在今后更大的队列中进行确认。
基于以上研究，2015年Hidenori Ogat等 7 通过流式细胞技术共对122例患者（50例CIDP，32例MS，26例GBS/ Fisher综合征，7例血管炎性周围神经病，3例POEMS，3例CMT，1例抗髓鞘相关糖蛋白抗体周围神经病）以及30例健康对照的血清检测抗NF-155或NF-186抗体，并将来自其他临床资料的另外4例的抗NF-155抗体阳性CIDP患者纳入临床表型分析。所有阳性患者标本，亦同时采用常规的细胞免疫组化法（ELISA）证实为阳性。
抗NF-155抗体在CIDP患者中的阳性率为18%（9/50），均显示IgG4亚型。除了一个携带IgG1亚型的抗NF-155抗体的GBS患者，没有其他受试者是阳性的。在所有CIDP，MS，其他神经病的患者或健康对照中，抗NF-155抗体的阳性率分别为18%（9/50），0%（0/32），2.5%（1/40）和0%（0/30）。没有发现抗NF-155抗体载体同时具有抗NF-186抗体 7 。
该项研究发现，IgG4亚型抗NF-155抗体相关性CIDP表现为：更小的发病年龄（ P <0.0001），更常见的足下垂、步态障碍和特征性震颤（分别为 P =0.0242，0.0484和0.0300），以及更多的DADS临床表型（ P =0.0014），脑脊液蛋白水平更高（ P <0.0001），周围神经远端潜伏期、F波潜伏期更显著的延长以及尺神经感觉传导速度（SCV）更显著的降低（分别为 P =0.0038和<0.0001），更为粗大对称的脊神经根/丛改变（ P= 0.0020， P =0.0009），以及更高概率的IVIg治疗反应不良（ P= 0.0118）。而IVIg治疗反应不良者，即使同时给予每日口服糖皮质激素和（或）免疫抑制剂也存在较高的治疗反应不良率（ P= 0.0047），并据此推断抗NF-155抗体可能是一种独特的CIDP的生物标志物 7 。
Hidenori Ogat等 7 特别指出，当对所有CIDP患者进行亚型分组分析时，相较于6例（6/36，16.7%）经典的CIDP NF-155抗体阳性患者，DADS患者具有更高的NF-155阳性检出率（3/5，60.0%），而没有获得性多灶性脱髓鞘感觉和运动性周围神经病（MADSAM）、纯运动或纯感觉亚型的CIDP患者（0/9，0%）的抗NF-155抗体是阳性的 7 。
在腓肠神经活检中，神经束膜水肿明显，脱髓鞘纤维和裸露的轴突偶尔存在于两种检查的标本中，病变进展持续时间较长患者的髓鞘纤维损失更明显。但没有血管炎，炎症细胞浸润或洋葱球样病变形成 7 。
Hidenori Ogat等 7 认为，在anti-NF-155抗体阳性的CIDP患者中，周围神经远端潜伏期和F波潜伏期的延长提示着神经末梢和神经根受累更为严重，其脑脊液蛋白水平显著增高表明脊髓根优先参与，不排除为抗NF-155抗体导致血-神经屏障破坏及通透性增加，造成严重的神经水肿，进而累及远端神经末梢与近端脊神经根的可能。
目前，临床主要通过血清及脑脊液免疫细胞化学法检测抗NF-155和NF-186，如ELISA标定抗体的滴度和免疫球蛋白（IgG）同型抗原。近年来，流式细胞技术也越来越多的开始运用于NF-155与NF-186临床检测之中。但是，针对NF-155与NF-186实验室检测的最佳方法与检出结果的判定标准，尚没有形成共识 2，6-8 。
Hidenori Ogat等 7 提出，相较于之前报道的ELISA法2.5%～3.8%的检出率，通过使用人NF-155的特异性基于流式细胞测定法，抗人NF-155抗体在18%的CIDP患者中获得检出，更为接近动物实验数据。
多数学者认为，针对抗NF-155抗体阳性患者，孤立的IVIG治疗不足以改善此类患者的残疾状况 6，7 。基于糖皮质激素被广泛用于治疗特异性IgG4抗体相关谱系疾病的共识，糖皮质激素联合丙种球蛋白IVIG治疗，甚至更长疗程的免疫抑制治疗，可能更使此类患者获益 6，7 。
但是，有学者提出，对于IVIg治疗反应不良者，即使同时给予每日口服糖皮质激素和（或）免疫抑制剂，也存在较高的治疗反应不良发生率 8 。
近年来，虽然针对郎飞结点和结旁蛋白的自身抗体，如神经束蛋白（NF），神经元相关的细胞黏附分子（NrCAM）和神经胶质蛋白（gliomedin）的研究处于热点，但是在现阶段，由于入组样本量少，实验室检查与判定方法没有形成共识等众多原因，以NF-155、NF-186等为代表的郎飞结点和结旁蛋白的自身抗体相关性免疫介导性周围神经病变的病因、发病机制、临床特征及诊疗指南尚处于探索与假设阶段 1-3，6-8 。
但是，不可否认的是，这些自身抗体已被证明是作为生物标志物的出现，已经并必将在今后，会直接对自身抗体相关性免疫介导性周围神经病变的诊断、预后和治疗产生重要的，甚至是决定性的影响。
（牛松涛）
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