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糖尿病周围神经病（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者常见并发症，26%～47%的糖尿病患者合并DPN 1 。DPN除见于糖尿病患者外，糖尿病前期患者也可出现。加拿大前瞻性代谢和胰岛细胞评价队列研究（prospective metabolism and islet cell evaluation，PROMISE）发现糖尿病前期及新发糖尿病患者中周围神经病患病率分别为49%和50% 2 。有关DPN的流行病学研究对象主要为2型糖尿病患者，针对1型糖尿病患者DPN流行病学数据尚不充足。
近年有关DPN研究无突破性进展，以既往研究综述分析为主，综述分析结果有助于进一步加深对DPN的认识，并对DPN的临床实践提供级别不一的循证医学证据。
（一）传统危险因素
年龄增长、血糖水平控制不佳或糖化血红蛋白增高、糖尿病患病年限长是目前公认的糖尿病患者发生DPN的危险因素；糖耐量异常超过三年是糖尿病前期患者发生DPN的预测指标 2 。除此之外，肥胖、吸烟、高脂血症、高血压、踝臂指数（ABI）>0.9也报道是DPN高风险指标 3，4 。吸烟是近年DPN危险因素研究的关注热点，结论不一。2015年10项前瞻性队列研究和28项横断面研究的meta分析结果证实吸烟与糖尿病患者发生DPN风险增高可能相关 5 ：随访年限>5年、Newcastle-Ottawa文献质量评价量表评分优良的队列研究荟萃分析结果提示相较于非吸烟者，既往及目前吸烟糖尿病患者（1型或2型）发生DPN风险均显著增高；横断面研究也发现吸烟与DPN相关 5 。推测吸烟与DPN发生相关可能基于以下几个途径：①吸烟的直接毒性作用，通过低氧血症和微血管机能不全，导致DPN发生；②通过糖尿病微血管并发症介导DPN发生：吸烟与胰岛素抵抗、胰岛素注射量大及血糖控制不良等指标相关，而上述指标均是糖尿病微血管并发症的危险因素；③吸烟与氧化应激、系统免疫反应及内皮损伤相关，在代谢异常的基础上可能会进一步加重神经损伤；④其他原因：吸烟患者自我照料依从性差且易合并其他不良生活方式，如酒精滥用、缺乏运动、膳食结构不合理等。通过戒烟能否改善DPN患者神经功能及延缓DPN发生，仍需进一步研究证实。
（二）遗传因素
血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是肾素-血管紧张素系统的重要组分，将血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血糖和胰岛素水平调节方面起关键作用，组织中血管紧张素Ⅱ水平随着血糖增高而增高，且与糖尿病及DPN高风险相关 6，7 。血清和组织中ACE活性受ACE基因16内含子中287bp片段插入（I）或缺失（D）的影响，携带D等位基因的人群ACE活性更高 8 。ACE多态性与糖尿病周围神经的相关性病例对照研究荟萃分析结果显示ACE I/D多态性与DPN易感显著相关（OR 1.25，95%CI 1.05-1.48），DD和ID基因型增加2型糖尿病患者罹患周围神经病的风险；相较于其他种族人群，高加索人ACE I/D多态性与周围神经病易感相关性更为显著（OR 1.24，95%CI 1.05-1.47） 9 。
（三）生化因素
1.血清同型半胱氨酸（homocysteline，Hcy）
Hcy水平增高主要源于遗传性疾病，肾功能不全，药物作用和叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏等。DPN患者血浆Hcy水平较非DPN糖尿病患者减低、无变化或增高等结果，均有文献报道 10，11 。我国新近一项研究将188名糖尿病患者分为两组：DPN组（n=87）和单纯糖尿病（simple diabetes mellitus，SDM）组（n=101），研究发现DPN组Hcy水平显著高于SDM组（17.84±3.09 vs 11.32±2.33， P <0.001），且Hcy水平与糖尿病年限（r=0.505， P <0.001）及HbA1C（r=0.725， P =0.002）呈正相关，是DPN的独立危险因素（OR 2.750，95%CI 1.100-2.420） 12 。
2.血清尿酸（uric acid，UA）
以往多项研究结果提示UA与DPN可能相关，但结论不一。新的综述研究发现2型糖尿病合并DPN患者UA水平显著高于不合并DPN的糖尿病患者，且高尿酸血症与糖尿病患者罹患DPN风险增高显著相关（RR 2.83，95%CI 2.13～3.76） 13 。高尿酸血症与DPN相关的原因尚不完全清楚，但研究发现高尿酸血症与高血糖 14 、胰岛素抵抗 15 、代谢综合征 16，17 、脂代谢紊乱 18 等相关，上述代谢异常通常认为与DPN形成相关，参与DPN的发病机制。
3.25-羟维生素D
25-羟维生素D是维生素D在血液内的主要存在形式，除参与钙磷代谢调节外，还可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，减轻胰岛素抵抗，改善血糖水平。Meta分析发现25-羟维生素D缺乏是2型糖尿病患者发生DPN的独立危险因素，OR2.88，95%CI 1.84-4.50 19 。1型糖尿病患者中未发现25-羟维生素D水平与DPN发生独立相关 20 。目前具体机制尚不清楚，可能与神经营养因子形成及神经钙代谢障碍相关。
DPN的发病机制目前仍争论不一，仍是DPN的研究热点。目前认为与代谢紊乱、血管损害、神经营养因子缺乏、氧化应激和免疫损伤因素等多因素共同作用的结果 21 。DPN与多种生化紊乱相关，其中慢性血糖增高是启动各种代谢异常事件的始作俑者。在高血糖的环境中，游离脂肪酸增高导致胰岛素抵抗和β细胞功能恶化。胰岛素抵抗和/或C肽分泌不足与DPN发生相关。除血糖增高导致轴突直接损伤外，胰岛素抵抗、血脂增高、内皮损伤、微血管功能障碍共同导致神经缺血，引发DPN发生。糖尿病引起的NO功能障碍和内皮源性舒张因子（endothelial derived relaxing factor，EDRF）改变导致微血管反应性和大血管结构性病变，使DPN进一步恶化。血糖增高可触发多种生化通路，包括多元醇通路，晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）及其受体增加，并激活蛋白激酶C（PKC）和丝裂原活化肌酶（MAPK）和诱导型NO合酶。AGEs最终通过修改细胞内蛋白、细胞外机制成分以及血浆蛋白最终导致靶细胞损害。高血糖导致的二碳基活化形成AGEs是感觉神经元损伤的重要病理生理机制。AGE、多元醇、PKC和氨基己糖通路直接改变细胞的氧化还原能力，还可通过触发免疫蛋白的表达，导致神经功能损伤，最终导致神经元和周围神经系统施万细胞、胶质细胞凋亡。细胞因子（如TNF-α、IL-6）水平增高，神经生长因子（NGF）缺乏也参与DPN的形成。
在DPN发病过程中多种病理机制参与，最终导致神经结构和功能异常（图1-6-1）。糖尿病早期，多元醇通路激活，继发神经Na + /K + ATP酶受损，导致神经内膜血流及大小血管反应性受损。病程进展逐渐出现结构性改变，最早可发现的结构性改变是有髓纤维郎飞氏结及其周围轴索肿胀，引发神经功能异常。初始阶段的神经功能异常可表现为运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）减慢、痛觉过敏、感觉异常。随疾病进展，逐渐出现轴索病变、脱髓鞘改变、神经变性和感觉减退。随着薄髓纤维Aδ和无髓纤维C损伤进展，热痛觉过敏逐渐加重，最终会进展为无髓纤维消失，出现感觉缺失症状。DPN患者神经病理改变主要是无髓神经纤维轴突变性，甚至消失；有髓神经纤维髓鞘节段性或弥漫性轴索、脱髓鞘以及髓鞘再生引起的郎飞结节间长度改变。
图1-6-1 导致DPN的
21
注：PKC/DAG：蛋白激酶C/二酰基甘油；EDRF：内皮源性生长因子；NO：一氧化氮；PGI：前列腺素I；AGE：晚期糖基化终末产物；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；TG：甘油三酯；MNCV：运动神经传导速度；SNCV：感觉神经传导速度；GF：生长因子
疼痛是DPN最常见的临床症状，高达50%的DPN患者可能伴发疼痛 22 ，称为痛性糖尿病周围神经病（painful diabetic peripheral neuropathy，pDPN），表现为表面或深部重度持续或间断的撕裂痛，夜间加重，劳累或压力大时尤为明显；也有患者报告疼痛或麻木症状白天或夜间波动或持续一致。其他常见的DPN症状包括肢体刺痛、酸痛、麻木、无力，足部烧灼感、痛觉过敏和触觉诱发疼痛，另外有些患者可出现睡眠剥夺和抑郁。
依据临床表现受累范围，DPN临床分类为全身对称性多发性神经病变、局灶性单神经病变、非对称性多发局灶性神经病变、多发神经根病变。另外，根据神经受累种类和部位也可分为周围神经病、自主神经病、近端神经病和远端神经病 23 。
患者糖代谢异常，临床表现符合DPN的症状特点，肌电图、神经传导速度和活组织检查符合周围神经病诊断，并除外其他病因是临床诊断糖尿病周围神经病的金标准。皮肤活检也是可靠的替代检查手段。
研究中最常用的工具是密歇根神经病变筛查表（Michigan Neuropathy Screening Instrument，MNSI） 24 。MNSI包括症状问卷和简单的临床体检（包括足部检查、踇趾背部半定量128Hz音叉振动觉检查、踝反射分级），近年在多项大规模多中心临床研究中作为诊断工具应用 2，25 。
（一）危险因素控制
1.血糖控制
高血糖是DPN的独立危险因素，强化降糖可以延缓和预防1型糖尿病患者DPN发生，但未显著降低2型糖尿病患者罹患DNP风险（P=0.06） 26 。但也有数据显示优化血糖控制可以延缓2型糖尿病患者神经损害进展 27 。高血糖作为DNP发病机制中的重要始动环节，控制血糖目前仍作为DPN治疗的基石。控制血糖措施包括饮食、运动、降糖药物和胰岛素制剂，需定期检测血糖及糖化血红蛋白，血糖控制靶目标为空腹血糖<7.0mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L，糖化血红蛋白<7.0%，在确保没有显著低血糖发生的情况下，将糖化血红蛋白尽可能降低接近正常 28 。
2.其他危险因素控制
除血糖增高外，高血压、高血脂、吸烟、肥胖等血管危险因素与DNP独立相关，除控制血糖外，需积极调整生活方式，戒烟、控制体重、降压、降脂等综合措施防治DNP。
（二）基于发病机制的治疗
1.抗氧化应激
α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）是一种强力抗氧化剂，能够清除自由基和活性氧，降低神经组织的脂质氧化，且可以抑制醛糖还原酶，阻止葡萄糖转化为山梨醇，减少细胞内山梨醇堆积引发神经损害。ALA起效快，耐受性好，可以显著缓解感觉异常、麻木、感觉缺失、肌无力及疼痛等不适症状 29 。可用于DNP长短期治疗。尤其是在神经损伤症状出现早期使用，可以取得很好的疗效。新近meta分析证实ALA（600mg/d）静滴或口服均可以显著改善神经损伤症状，而小剂量ALA（100mg/日）无明显疗效 30 。多中心随机双盲安慰剂对照NATHAN 1（neurological assessment of thioctic acid in diabetic neuropathy）研究发现轻中度无症状糖尿病性多发感觉运动神经病（diabetic sensorimotor polyneuropathy，DSPN）患者采用ALA治疗4年有效延缓神经损害进展 31 。
2.醛糖还原酶抑制剂
针对多元醇通路异常理论，醛糖还原酶抑制剂可以减少葡萄糖通过多元醇通路代谢，减少细胞内山梨醇和果糖堆积。依帕司他50mg/次，三次（饭前）/日口服，被证实可以改善糖尿病周围神经病症状，延缓神经损害进展，作为长期治疗，患者耐受性好 32，33 。但依帕司他大型研究仅在日本开展，目前仅用于亚洲人群DPN治疗，其他人群中使用的广泛性尚未获得认可。
3.氨基己糖通路抑制剂
苯磷硫胺是一种脂溶性维生素B 1 衍生物，有抑制氨基己糖通路的作用。BENDIP研究显示苯磷硫胺300mg，2次/日治疗6周后神经损害症状改善 34 ，但研究结果仍需长期研究予以证实。
4.微循环
血管内皮损伤和循环障碍导致神经缺血缺氧是DPN发病机制中的重要一环，因此通过改善微循环纠正神经组织缺血缺氧状态以缓解DPN症状，延缓神经损伤紧张。目前临床可用药物有前列腺素E1、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等。前列腺素E1静滴20ug×10天可以显著改善MNSI评分，改善神经传导速度及双足感觉阈值 28 。目前这类药物临床应用循证医学证据尚不充足。
5.维生素B 12
维生素B 12 目前广泛用于周围神经病治疗，但目前研究显示应用证据不足。综述分析未发现口服维生素B 12 可以改善DPN症状的相关证据，而且绝大多数研究报道口服维生素B 12 不能改善神经传导电生理指标 35 。一项更为广泛深入综述分析正在开展，纳入随机对照和半随机对照研究，不限语言，评估维生素B用于缓解DPN疼痛和神经损伤的有效性和安全性，研究结果可以为将来是否采用B族维生素治疗DPN提供切实的循证医学证据 36 。
（三）pDPN对症治疗
1.药物治疗
pDPN经典治疗药物方案包括三环类抗抑郁药物、其他类型抗抑郁药物、抗惊厥药物、阿片类和类阿片类药物。2011年美国神经病学学会、美国神经肌肉和电诊断医学协会和美国物理医学与康复学会针对pDPN治疗指南意见：普瑞巴林被证实为有效且应提供给患者缓解pDPN症状（推荐级别A）；文拉法辛、度洛西汀、阿片类（吗啡、曲马多、羟考酮控释剂）、辣椒素很可能有效，可以考虑用于pDPN治疗（推荐级别B） 37 。2010年欧洲神经病学学会推荐三环类抗抑郁药物（包括阿米替林、地昔帕明、丙米嗪）、加巴喷丁、普瑞巴林、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（包括度洛西汀、文拉法辛）作为糖尿病相关多发周围神经病的一线治疗，曲马多或阿片类药物推荐作为二线或三线治疗方案 38 。我国2012年我国颁布的《痛性周围神经病的诊断和治疗共识》 39 提出药物治疗方案主要基于pDPN的临床试验证据，列出的国内常用药物包括①抗惊厥剂：加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯；②抗抑郁剂：三环类抗抑郁剂（阿米替林）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（度洛西汀和文拉法辛）；③阿片类镇静剂：曲马多、羟考酮、吗啡；④局部用药：局部辣椒素、局部利多卡因。具体治疗方案主要参照欧洲神经病学学会提出的指南建议 38 。2014年Snedecor等人对58项研究，涉及29种药物干预方法和11，883例患者数据进行分析，结果显示多种药物治疗方案疼痛缓解疗效相当，无显著统计学差异，其中氟西汀的副作用最小，羟考酮副作用最大，认为对pDPN治疗的关键是给予患者标准化治疗，均可部分缓解疼痛症状 40 。
血管紧张素2受体（AT2R）在周围感觉神经系统中表达，参与神经痛的病理生理机制 41 。选择性AT2R拮抗剂EMA401治疗疱疹后神经痛疗效显著 42 ，可能将来在pDPN治疗中有广泛应用。
2.非药物治疗
除药物治疗外，国内外报道的pDPN治疗方法还包括物理治疗、心理治疗以及中医中药及针灸治疗等方法。物理及心理应对干预对pDPN患者疼痛疗效结论不一，且各项研究间异质性加大，但目前已有结果发现物理及心理应对干预或可改善DPN患者的疼痛评分，但仍需进一步研究证实 43 。
2016年荷兰一项研究对27项药物、非药物及替代治疗方案的随机对照研究进行综述分析，旨在明确针对DPN导致的足部疼痛和感觉症状有效的治疗方案 30 。研究结果显示，相较于安慰剂，静脉注射600mg α-硫辛酸组患者症状总分减少2.45 ［95%CI（0.39-4.52）］分；口服600mg α-硫辛酸组患者症状总分减少1.95 ［95%CI（1.01-2.89）］分。阿片类药物，肉毒素A、美西得乐、反射疗法和泰式足部按摩均可显著缓解DPN所致的足部疼痛及感觉过敏症状，微量元素、神经营养肽ORG2677和光子刺激疗法无显著疗效 30 。
临床上针对DPN疼痛症状治疗不足，一部分是由于疼痛症状是一种主观感受，每个人的对疼痛体验不同，另一方面受社会、文化、经济和心理等因素的影响，考虑DPN的病人需着重询问患者疼痛症状，以确定治疗方案。
DPN患者由于神经功能损害，影响患者协调和平衡功能异常，导致出现步态障碍和跌倒风险增加，甚至伤害觉缺失。除了躯体损害外，许多研究认为可以对患者生活质量，日常生活活力降、生活兴趣、娱乐和社交活动及就业等各方面产生不良影响。53%的pDPN患者报告临床症状对影响他们的工作。
目前临床研究针对DPN结局评估采用多重患者报告结局（mutiple patient-reported outcomes，PROs）主要集中在三个方面：疼痛症状、睡眠和生活质量，目前尚无评价金标准，各项研究所采用的评估工具不一，多数工具未经验证且评估结果不一致 44 。针对pDPN结局，Meryl等人开发了糖尿病周围神经病疼痛影响测量（diabetic peripheral neuropathic pain impact measure，DPNPI）量表，分为三个评价维度，躯体功能、睡眠和日常活力共18项进行评价，该量表的内部一致性（0.91-0.96）及重复测试一致性（0.84-0.91）高，可用于测量疾病影响及治疗效果评估 45 。但需要多中心样本进一步验证。
（石玉芝）
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