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易某，女，43岁，2007年8月29日入院。
主诉：咳嗽1周，发热4天，加重伴气促、皮疹2天。
现病史：患者8月22日出现咳嗽、咯痰，痰黄黏量多，初起伴咽痛，无发热恶寒，在当地卫生院治疗后未见改善。8月25日出现发热，体温最高39℃，仍在当地卫生院就诊，服药（具体不详）后于27日出现颜面发红、眼部浮肿。至28日出现气促，伴双眼睑浮肿加重，畏光，分泌物多，颜面、全身四肢多处散在红色皮疹，以躯干、上肢、头面部明显，无瘙痒，嘴唇浮肿，局部有少许渗液，至外院就诊，诊断为“发热查因：感染性发热？过敏性皮炎？”，予头孢他啶抗感染及抗过敏、对症治疗（用药不详），经处理后发热反复，气促无缓解，今日上午至我院急诊。查血常规：WBC 6.0×10 9 /L，NEUT% 84.9%，PLT 99×10 9 /L；心肌酶：CK 199U/L，CKMB 100U/L，LDH 724U/L；肝功能：AST 107U/L，ALT 98U/L，TBA 27.7µmol/L；血气分析：pH 7.366，PCO 2 39.3mmHg，PO 2 73.5mmHg；胸片示双肺未见异常。治疗上予吸氧、退热、补液等治疗，请皮肤科会诊，考虑为“重症多形红斑（药物疹可能性大）”，建议予激素、免疫球蛋白等治疗。考虑病情危重收入ICU。
入院症见：神清，精神疲倦，颜面皮肤潮红，双眼睑及嘴唇红肿，气促，张口抬肩，难以平卧，头面、上肢、躯干大面积黯红斑，发热，咳嗽，咯痰量多，色黄质黏，咽痛，无胸闷胸痛，无腹胀腹痛，纳眠差，口干不欲饮，小便尚调，大便2日未解。
入院查体：T 38.0℃，R 29次/分，BP 121/70mmHg，SpO 2 96%；全身多处密集红色斑疹，以头面部、躯干、上肢为甚，部分形成大疱，双眼睑红肿，睑缘可见皮肤溃疡，部分睫毛脱落，球结膜充血；唇红肿，双侧口角糜烂，少许渗液。颌下可触及一肿大淋巴结，大小约2cm×3cm，质中，光滑，轻压痛，咽充血（+++），双侧扁桃体Ⅰ度肿大，未见脓点，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少许湿啰音，心界叩诊不大，心率147次/分，律齐，未闻及瓣膜杂音。舌黯红，苔黄腻，脉滑数。
入院诊断：
中医：①喘证（肺热壅盛）；②暑温（热入营血）；③猫眼疮（血热壅盛）。
西医：①急性呼吸窘迫综合征？②多形性红斑型重型药疹；③上呼吸道感染；④双眼过敏性睑皮炎。
诊治过程：入院后即予无创呼吸机辅助通气，再次请皮肤科、眼科会诊，加强皮肤、黏膜、气道护理，减少感染机会，针对皮疹给予甲强龙240mg/d及免疫球蛋白0.4g/（kg·d）冲击治疗。入院当晚患者病情进一步恶化，体温40.2℃，呼吸窘迫超过40次/分，外周血氧低于90%，予行气管插管机械通气。并相继出现心肌损伤、休克、急性肾衰竭、弥散性血管内凝血（DIC）、消化道及尿道出血、肝功能障碍、内环境紊乱等，生命体征极不稳定，病情危殆。治疗上以抗感染、抗炎症反应、加强各脏器功能支持为主。抗感染方面，予亚胺培南-西司他丁钠联合替考拉宁。循环方面，留置PiCCO血流动力学监测，结果示：CI 3.5L/（min·m 2 ），GEDI 661ml/m 2 ，ELWI 11ml/kg，SVRI 1071（dyn·s）/cm 5 。根据监测方案指导液体复苏，在大量补充胶体的情况下适当脱水，减轻肺水肿，早期使用多巴胺、去甲肾上腺素泵入以升压，后逐渐减量至停用。呼吸方面，根据小潮气量、最佳呼气末正压通气（PEEP）设置、等比通气等原则进行呼吸机治疗，并根据镇痛镇静指南，用咪达唑仑、维库溴铵镇静肌松，改善人机配合。肾脏方面，予床边持续肾脏替代疗法（CRRT）治疗，维持水电解质及酸碱平衡。此外，针对肝功能障碍、DIC、消化道出血等情况，予以输血纠正贫血、补充新鲜冰冻血浆、护肝、抑酸止血、静脉营养等相应支持治疗。护理方面，从皮肤、黏膜、气道等多方面指派护理小组进行全方位精心护理（图1-4-1，图1-4-2）。
图1-4-1 此图拍于患者皮肤好转过程中
图1-4-2 此图拍于患者皮肤好转过程中
中医方面，根据辨证施治原则，入院初期予清热化痰、凉血解毒为法，方选犀角地黄汤合麻杏石甘汤加减：水牛角30g 先煎 ，生地30g，赤芍15g，丹皮15g，生石膏30g 先煎 ，炙麻黄8g，北杏15g，石斛20g，浙贝15g，白鲜皮15g，地肤子15g，甘草5g。水煎服，日1剂。8月31日，患者药物镇静状态，呼吸稍促，气道内可吸出中等量黄稀水样分泌物，胃管内引出少量暗红色胃液，尿液黄色，大便未解，舌象未能查及，脉沉细数。全身多处瘀斑、大面积黯红斑，伴有水疱形成，部分皮肤糜烂，局部可见渗液。考虑夹湿之象明显，改以清热化痰、凉血止血、解毒祛湿为法，注意清肺、膀胱、大肠之热，中药调方：水牛角30g 先煎 ，大黄10g，小蓟20g，生地30g，黄芩15g，知母15g，蒲黄10g 包煎 ，浙贝15g，地榆15g，茜根炭15g，白茅根20g。水煎服，日1剂。共服4剂，至9月4日患者气道内可吸出少量血痂痰，胃管内可引出暗红色胃液，尿液呈暗红色，解黑色柏油样大便，头面、上肢、躯干斑块黯紫色，压之不褪色，水疱不明显。舌象未能查及，脉沉细数。仍以清热化痰、凉血止血解毒为法，前方加金银花20g清热解毒，另热毒易伤气阴，加西洋参10g益气养阴。
经上方加减治疗，患者病情有所好转。至9月10日患者神清，停留经鼻气管插管内中流量吸氧，气道内可吸出少量黄白黏痰，无发热气促，解少量黄褐色烂便，皮肤糜烂情况有所好转，渗出减少。舌象未能查及，脉沉细数。考虑目前为热病中后期气阴两伤，但又存在湿邪遏表情况，表现为皮肤水疱，故治疗上以清热生津、化湿祛浊为法，以生脉散合竹叶石膏汤加减，配合苡仁、滑石等药化湿祛浊，拟方：太子参30g，麦冬15g，五味子10g，竹叶10g，石膏20g 先煎 ，法夏15g，甘草10g，苡仁20g，滑石20g，白茅根20g，丹皮10g，浙贝15g。水煎服，日1剂。上方加减治疗，共服7剂。
9月18日，患者神清，精神尚可，眼睛因局部分泌物较多难以睁开，偶咳嗽，痰黄白质黏量少，口腔内多发糜烂疮面，无发热气促，鼻饲饮食，纳可，二便正常。舌黯，苔腻，脉沉细。患者热毒之象较前明显减轻，治疗以扶正祛邪为则，以益气养阴、清热祛湿为法，并嘱家属自备米汤及大枣饮食，顾护胃气，加强养胃之功，中药汤剂以生脉散合益胃汤加减，拟方：太子参20g，麦冬15g，五味子5g，玉竹15g，生地15g，女贞子20g，桑椹子20g，甘草10g，苡仁20g，扁豆15g，怀山药30g，西洋参15g 另炖 ，北芪30g。水煎服，日1剂。
经上述治疗后，患者病情逐渐好转稳定，9月2日停用血管活性药物，9月6日停用CRRT治疗，9月7日停用PiCCO监测，逐渐减少呼吸机支持。患者大疱糜烂面逐渐愈合、结痂，期间曾因气道黏膜修复导致大量血痂堵塞气道，予反复纤维支气管镜治疗后好转，于9月12日成功拔除气管插管。9月11日患者再次出现高热，经血培养等检查诊为真菌性脓毒血症，经积极抗真菌等中西医结合治疗后逐渐好转。9月25日转至普通病房继续治疗，基本痊愈，未遗留任何脏器后遗症及皮肤瘢痕。
出院西医诊断：①急性呼吸窘迫综合征；②大疱性表皮松解性药疹；③肺部感染；④多器官功能障碍综合征（呼吸、循环、肾、肝、消化、血液）；⑤脓毒血症（真菌性）；⑥双眼stevensjohnson综合征。
对于大疱表皮松解坏死型药疹，绝大多数医家认为，早期应用足量皮质类固醇激素尽快控制病情是降低死亡率的有效措施。但也有医师提出激素大量应用一方面会延迟创面愈合；另一方面降低全身的免疫力，增加全身感染机会，同时激素长期应用还有其他众多的并发症。本例患者除皮肤黏膜本身严重病变外合并有ARDS、中毒性休克，过敏及全身炎症反应情况均十分明显，我们认为激素的及时使用对于患者的救治意义重大，但因其同时存在严重感染、消化道出血，故用药关键在于激素用量的掌握，偏低不能有效控制病情，过大会增加激素副作用，具体用量需个体化，并需根据患者用药后反应调整。另一方面，使用激素治疗的同时，采取了强有力的免疫支持、抗感染、抑酸护胃等措施，也是防止激素副作用发生的十分重要的环节。
患者因高热、皮肤黏膜大量渗出，同时因严重脓毒症致毛细血管渗漏，出现休克，故足量的液体支持治疗十分重要，而在渗出较多的情况下还应注意及时补充胶体，输新鲜血或血浆；但患者同时存在ARDS、急性肾衰竭及严重心肌损害，如何在补液的同时不增加心脏负担及肺水肿十分重要。本案例患者采用PiCCO监测，连续监测心排量、外周血管阻力等变化，并可量化心脏前负荷、血管外肺水等数据，对血流动力学监测与处理起到有效的指导作用；另一方面，采用CRRT治疗减轻心脏负荷，调控出量，保证了液体支持疗法的顺利实施。患者入院后每日入量均在4000ml以上，头3天更高达7000~8000ml，其中共输注浓缩红细胞1300ml，血浆4950ml，20%人血白蛋白450ml，其他胶体（代血浆）3500ml，对及时纠正休克、改善肌体灌注、减轻肺水肿均起到重要作用。
继发肝肾功能障碍、水电解质紊乱是导致大疱表皮松解坏死型药疹患者死亡的常见原因。本患者入院后很快出现急性肾衰竭、高钾血症，及时选择CRRT治疗，一方面很好地纠正了患者的水电解质及酸碱平衡的紊乱，维持了内环境的稳定；另一方面选用AN-69滤过器进行治疗，可能有助于清除炎症因子的产生，阻断了全身炎症反应的进一步发展；并保证了大量液体支持治疗的顺利实施；滤过液温度控制在36℃对患者高热的控制也起了积极的作用。
患者起病前除服用解热镇痛药外，还曾有头孢菌素用药史。而其入院时已合并脓毒症，并出现多器官功能障碍综合征，故选择抗生素时既要避免选择可能与上述用药存在交叉过敏的药物，又要避免对肝肾功能造成进一步损害，还必须考虑到覆盖可能发生的致病菌。该患者以皮肤黏膜受损为主，病原菌以革兰阳性菌最多见，但同时存在呼吸道感染，且机械通气后气道开放，容易合并革兰阴性菌感染，故而根据降阶梯治疗的原则，早期即选用肝肾损害较小的亚胺培南及替考拉宁联合抗感染，对于控制感染，防治脓毒症导致的病情进一步加重具有积极的意义。
由于患者存在皮肤黏膜大量脱落使其完整性受损，极易并发感染而致败血症，甚至导致死亡。故及时有效的护理是治疗重症大疱表皮松解型药疹的重要组成部分。护理主要从以下几方面实施：
实行保护性隔离，安置于单人间，调室温22~26℃、湿度60%~70%，医务人员进行检查及治疗均遵循无菌操作原则，接触患者创面需戴无菌手套，血压计、听诊器等用含氯消毒剂擦拭消毒，1次/日，床单、被套、中单等用物每天更换后送供应室行高压蒸汽消毒后方再次使用。脸上气管插管不用胶布固定，改用绷带“8”字固定法，胃管不在鼻尖固定，在枕头处用止血钳固定。床上浴使用0.2%呋喃西林溶液，清洗时忌揉搓、牵扯，仅为冲洗，用无菌盘巾及妇科棉签轻柔按干。并把患者的长发修剪成短发，用灭菌治疗巾垫在头下，天天清理脱落头发，必要时用呋喃西林冲洗头发。对大疱皮损在严格无菌操作下行刺破引流或用无菌注射器吸出疱液，有感染的表皮予无菌剪刀剪掉，以防加重创面损伤。破溃处外涂氧化锌油与利福平混合剂，覆盖无菌凡士林纱。背部垫无菌盘巾保护，胸前采用暴露疗法，仅腾空覆盖无菌被单。翻身时手指用力点不能直接接触皮肤，采取无菌抬人单隔离翻身法，患者身下垫无菌抬人单，翻身时只用力于抬人单，不用接触皮肤。
为防止眼部黏膜粘连、失明，每天用生理盐水低压冲洗双眼2次，选用爱丽（玻璃酸钠）滴眼液、诺沛（维生素A棕榈酸酯）凝胶、妥布霉素滴眼液等，通过编号、列序，严格按时给患者滴眼。患者呈嗜睡状时，定时人工被动地协助翻动眼睑；患者清醒时，言语鼓励指导患者活动眼睑。鼻腔及嘴唇用生理盐水清洗，定时液状石蜡外涂。由于患者黏膜受损，口腔难以张开，采取头侧一边，嘴唇轻微张开，呋喃西林接输液器弃去头皮针，使溶液从一边嘴角进行冲洗，另一边同时用吸痰管吸出，低处放置弯盘接漏出的冲洗液，配合棉球清洗牙齿。会阴部黏膜糜烂，每日两次使用0.2%呋喃西林溶液冲洗。
实时吸痰，动作必须轻柔；加强气道湿化、雾化；黏膜修复后结痂脱落期及时行纤维支气管镜检查以了解气道情况，对可能堵塞气道的血痂及时在纤维支气管镜引导下钳取清除，保证气道通畅。
大疱性表皮松解坏死型药疹又称中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN），是药疹中最严重的一型，具有死亡率高、并发症多等特点，常由磺胺类、解热镇痛类等药物引起，也有由别嘌醇、卡马西平、头孢类抗生素、氯霉素眼药水、转移因子、药酒及个别中药注射液、甚至血浆导致的个案报道。TEN多发生于初次用药后7~21天，再次用药2天内即可出现，其中半衰期长的药物更易引起不良反应甚至致死风险。
本病起病急，初始症状为发热、眼部刺痛和吞咽疼痛，可发生于皮肤反应前1~3天。皮损多首见于躯干，延及颈、面及上肢近段。绝大多数患者可出现气管、眼部及生殖器黏膜红斑糜烂，部分患者可见呼吸道黏膜受累，也有患者表现为胃肠道损害（食管炎，腹泻）。皮损为弥漫紫红或暗红色斑片，迅速波及全身，在红斑上出现松弛水疱或大疱，尼氏征阳性，表皮呈黯灰色松解伴糜烂、渗出，触痛明显，黏膜可糜烂、溃疡，严重常因继发感染、肝肾衰竭、电解质紊乱、内脏出血、蛋白尿甚至氮质血症等死亡。
目前公认的采用SCORTEN（TEN评分，SJS/TEN严重程度评分系统）对病情及预后进行评估，其核心是采用回归分析筛选出对病情有影响的临床指标，根据临床指标判断预后。以入院24小时内7项临床指标（年龄大于40岁，合并恶性肿瘤，心率大于120次/分，血糖大于14mmol/L，碳酸氢根值小于20mmol/L，表皮剥脱大于10%体表面积，血尿素氮大于10mmol/L）进行系统评分。符合0~1项指标者，死亡可能性为0.032；符合2项指标者，为0.121；符合3项指标者，为0.358；符合4项指标者，为0.583：符合5项以上指标者，为0.90。
合理的治疗需要早期诊断、立即停用致病药物、支持治疗和特异性治疗。支持治疗与严重烧伤的处理相似，在渗出较多的情况下及时补充胶体，输新鲜血或血浆，注意维持电解质平衡。防止继发感染。加强皮肤黏膜护理。
本病尚无经循证医学认证的特异性标准治疗方案。系统应用糖皮质激素是近年的主要治疗方案，但因糖皮质激素可能导致感染加重及表皮再生延迟等不良反应，其他还有消化道溃疡和电解质紊乱等诸多可能导致病情更为复杂的不利因素，因此国外对采用糖皮质激素冲击疗法的有效性备受争议。然而，其快速控制病情的效果是其他药物无法达到的，目前为国内临床常规使用药物，但使用要求按照早期和足量≥1mg/（kg·d）泼尼松，必要时可考虑采用冲击治疗以及控制病情后逐渐减量的治疗原则。治疗的同时应密切注意相关不良反应的发生，在不导致再次致敏的情况下，应保护胃黏膜和补钾保钾治疗等。因大剂量糖皮质激素为主的方法存在较多禁忌证并常引发严重不良反应，国外临床主要推荐丙种球蛋白（IVIg）治疗TEN，国内常用治疗方案为0.4g/（kg·d），连续治疗5天。研究显示，糖皮质激素与IVIg联合治疗，可更快控制症状、缩短住院时间以及减少糖皮质激素总使用量的优势，尤其适用于合并感染的患者。
鉴于发病机制复杂，既有细胞毒作用，又有免疫性机制参与，在药物变态反应过程中，机体产生多种细胞因子，这些细胞因子介导皮肤免疫损伤或直接损伤皮肤细胞。有医家提出使用血液灌流治疗，通过灌流器中的吸附树脂将血液中的致病物质牢牢吸附，使血液得以净化，从而快速有效地治疗疾病，临床运用也取得较好效果。
患者发病前曾服用多种药物，但具体哪种药物引起过敏无法完全明确，因其处于超敏状态，可能会对致敏药物之外的其他药物也产生交叉或多元过敏反应，故在很大程度上制约了治疗药物的选择。此时，尽量避开使用易致敏的西药，给予中药完善治疗，尤为重要。
药疹属中医学“中药毒”、“药毒疹”等范畴。在对其病因病机的分析上，普遍认为，药疹为先天禀赋不耐，脾失健运，复受药毒之邪，毒邪入于营血，外侵肌肤腠理，内传经络脏腑而引发。多辨为风、湿、热毒之邪外达肌腠为患，甚者可热毒化火，燔营灼血，内攻脏腑，久则导致耗伤阴液，阳无所附，浮越于外，病重而危殆。辨证温热类以卫气营血为纲，湿热类重在辨湿热之轻重。临床辨证常分为风热蕴表、湿热壅盛、气营两燔、热盛伤阴等类型。
中医药在药疹治疗领域，主要以内服药为主，辨证论治以疏风、凉血、清热、化湿法为主。辨证诸法均源自《温病条辨》，可见温病学的卫气营血辨证及三焦辨证对指导药疹的治疗有着重要意义。
入院后询问家属，患者平素从事体力活动，形体壮实，易激动烦躁，眠差，考虑素体为阳热体质，复感药物毒邪，两热相合，化火成毒，内不得疏，外不得泄，窜溢肌肤，燔灼气营，故起病急骤，肌肤焮红赤肿；热扰神明，故壮热神昏。“阳明主肌肉，斑家遍体皆赤”，因此以麻杏石甘汤清气分阳明之热，犀角地黄汤清营凉血，其中犀角咸寒（以水牛角代替）“救肾水以济心火”，托斑外出，生地、赤芍、丹皮清热凉营，并加白鲜皮、地肤子疏风祛湿。患者起病于长夏，暑多夹湿，湿阻中焦，复感药物热毒，湿热相合而生。湿热相合，如油入面，极难化解。故尚需重视调理脾胃，清热化湿，分消走泄，切忌大剂苦寒之品内服，否则冰伏中焦，湿遏热阻，更难祛除。疾病后期，热毒未除，阴血已伤，阴血不能荣润肌肤，则肌肤干燥，层层脱屑。疾病后期，舌象辨证极为关键。舌红少苔，是阴液已伤，正气难复的表现。此时“得一分津液，便有一分生机”。观舌有无津液，常可预见转归。此时宜以大剂甘寒之品滋养胃阴，若用咸寒之品常滋腻碍胃，适得其反；亦不可以大剂苦寒之品，否则伤伐脾胃，更损正气。后期治疗时，亦当酌加活血凉血之品，如丹参、赤芍、丹皮等，以活血化瘀，兼清血中余热，所谓“恐炉烟虽熄，灰中有火也”。
患者为重度大疱表皮松解坏死型药疹，起病急，进展快，合并多器官衰竭，病死率极高。本病的中医治疗要点在于综合分析皮肤局部病变与全身症状，进行准确辨证，一般总属风、湿、热毒为患，易燔营灼血，内攻脏腑，治疗过程应注意固护气阴。因病情危重，应及时进行中西医结合治疗。本患者从糖皮质激素的使用、液体支持疗法、持续性血液净化治疗、抗生素的选择、皮肤黏膜的护理及中药的辨证使用等方面综合救治取得佳效，为临床提供了宝贵的借鉴。
（李 芳 黄东晖 郑静霞）
1.杨永生，徐金华. 大疱表皮松解型药疹的研究进展［J］. 世界临床药物，2013，34（6）：325-327.
2.郑静霞，吴巧媚，王三香. 成功救治大疱表皮松解坏死型药疹合并多器官功能障碍综合征患者1例的护理体会［J］. 现代中西医结合杂志，2010，19（3）：357-358.
3.周丹丹，程小妹，俞慧琴. 血液灌流联合血液透析治疗大疱性表皮松解型药疹的护理［J］. 护理与康复，2011，10（12）：1058-1060.
4.司庆阳. 中医药辨治药疹的进展［J］. 浙江中医杂志，2003，38（1）：41-43.
5.宋坪，杨柳. 药疹的中医辨证施治［J］. 中国社区医师，2010，12（6）：5.
6.杨伟鹏，李冀，姚凤云，等. 清热凉血法（犀角地黄汤加味）治疗过敏性紫癜的抗炎实验研究［J］. 中医药信息，2004，21（1）：50-52.