下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
|
第四节
|
“肾-髓系统”作为肾藏象系统的子系统之一，本研究团队从提出“肾-髓系统”的理论概述、基于“肾藏精生髓、髓生血”理论表现出的生理规律及现代生物学内涵、“肾-髓系统”异常导致的病理变化及现代研究3个方面阐释其现代科学内涵。
“肾藏精”理论是“肾是五脏六腑之根”功能的生理基础。血液是构成人体和维持机体生命活动的基本物质，“肾藏精生髓、髓生血”是“肾藏精”藏象理论的重要功能体现。
“肾生髓”（《素问·阴阳应象大论》），“肾不生，则髓不能满”（《素问·逆调论》），“肾藏精，精生髓，髓生骨……精足则髓足”（《中西汇通医经精义》），可见肾、精、骨、髓存在密切联系，肾藏精生髓。“肾为水脏，主藏精而化血”（《侣山堂类辩》），“（肾）精不泄，归精于肝而化清血”（《张氏医通》），论述了肾所藏之精是化生血液的重要物质基础。“气乃先天肾水之中一点生阳，静而复动，化生精血”（《血证论》），指出肾阳是推动精血生化的根本动力。从以上论述，可见肾精是血液生成之源泉。肾藏精，精聚为髓，髓化生为血，精、髓、血的生成取决于肾的功能。
“发为血之余，肾气主之”（《此事难知》），“肾藏精……发为精血之余，精髓充满，其发必荣，故其荣在发”（《类经》），论述了发为精血的延伸，其荣枯反映了精血的盈亏。“足少阴肾经也，肾主骨髓，其华在发。若血气盛则肾气强，肾气强则骨髓充满，故发润而黑；若血气虚则肾气弱，肾气弱则骨髓枯竭，故发变白也”（《诸病源候论》），论述了发的荣枯可以体现肾精的盛衰、骨髓的充盈与否。由此可见，血与精髓相互化生的关系表现在发的荣枯，发的营养来源于血，但生机根本在肾。肾气充盈，精髓充足，血化有源，血液充足则可营养头发，故其润泽光亮；肾气亏虚，精亏髓枯，则血化乏源，头发缺少血的濡养则晦暗枯槁。发的荣枯既可以反映精髓的盈亏，又反映了血液是否充盈，从侧面证明了“肾藏精，生髓生血”理论。
血的化生不仅与肾相关，亦与其他脏器功能密切相关，尤其与肝、脾相关。“气不耗，归精于肾化为精；精不泄，归精于肝而化清血”（《张氏医通》），提出肾与肝同化；“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”（《灵枢·决气》），描述了中焦脾胃的运化腐熟功能在血液生化过程中的作用；“血者肾之津液，上于胃与五谷之汁并，上于肺以上入心，化为赤色，即成血矣”（《本草问答》），指出肾与脾胃、肺、心同化。可见血液的化生与肾、肝、脾等有关，但与肾最为密切。《诸病源候论》“肾藏精，精者，血之所成也”及《读医随笔》“精者，血之精微所成”，均认为“血能生精”。流于肾中的血，与肾精化合而成为肾所藏之精。精是化生血液的物质之一，精足血化有源，而血又能生精，血旺则精充；精藏于肾，血藏于肝，肾中精气充盛，则肝有所养，血有所充；肝的藏血充盈，则肾有所藏，精有所资，故又有精血同源的理论。
中医精学说认为“精”的作用为繁衍生殖、生长发育、生髓化血、濡养脏腑。精的生成来源于先天之精和后天之精。人在先天之精的基础上，不断吸取生成的后天之精，共成人体之精，化气、生血与生津，确保婴儿发育成长为成熟的个体。
骨髓对骨起滋养作用。“肾藏精，精能生髓，髓以养骨”，阐释了先成骨再生髓，而出生后骨髓对骨具有充填、滋养与修复作用，即“髓以养骨”，故“肾在体为骨，主骨生髓”。肾在体为骨，是指骨的生长发育与肾精关系密切，即骨的生长状况可以反映肾精的充盛与否。肾精盛，则骨髓充满，骨骼因而坚固有力，齿为骨之余，牙齿亦能坚固而有光泽。“肾藏精，精生髓，故骨者，肾之合也，髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强”（《中西汇通医经精义》），较为详细地描述了肾精盛衰直接影响骨的强弱，肾精充盛则骨髓生化有源，骨才能得到骨髓的滋养而强健有力。可见，肾之所以“主骨”，是因为肾藏精，精能生髓，髓对骨的营养作用。
精髓是化生血液的基本物质。血循行于脉内，为全身脏腑组织的功能活动提供营养。《难经·二十二难》概括为“血主濡之”，濡养全身各部（内脏、五官、九窍、四肢、百骸），故“目得之而能视，耳得之而能听，手得之而能摄，掌得之而能握，足得之而能步，脏得之而能液，腑得之而能气，是以出入升降，濡润宣通者，由此使然也”（《金匮钩玄》）。《灵枢·营卫生会》曰：“血者，神气也。”无论何种原因形成的血虚或运行失常，均可出现不同程度的神志方面的症状。心血虚、肝血虚，常有惊悸、失眠、多梦等神志不安的表现，失血甚者还可出现恍惚、烦躁、昏迷等症状。可见，血液充足，神志活动才正常。
经过学习中医古医籍中关于“肾藏精，生髓化血”的内容及运用现代生物分子学技术对相关疾病的研究，本研究团队阐释了肾-髓系统在“肾精化血”上的现代生物学内涵：“肾精”是生长发育、血液化生的重要物质基础，血细胞分化受到干细胞及其微环境的调控；基于上述理论，“补肾益精法”可通过调控干细胞及微环境，激活内源性造血干细胞，促进干/祖细胞增殖分化，调控功能基因表达，诱导红系分化等，进而发挥促进骨髓有效造血作用。
从现代医学角度分析，肾精是由先天之精与后天之精相结合而成的，精的功能大部分都是干细胞的功能体现，干细胞的内在基因调控及其特定的微环境则归属于先、后天之精内涵。“先天之精”来于全能干细胞，其内涵包括干细胞内的全部遗传物质及其蕴藏的种属特异的发育信息。父母精子与卵子结合成受精卵，此即全能干细胞，它含有分化成新个体的全部遗传物质，并且在其发育过程中，相关基因按一定的顺序启动和关闭，这种启动与关闭机制是整个发育过程的核心。“后天之精”主要是指吸收的各种营养物质及人体细胞在正常的营养状态下，保持整体正常的生理功能。后天之精充养人体的终末细胞及各器官系统里存在的成体干细胞，从而使人体各器官系统运作正常，保持正常的生理功能。
肾藏精、生髓、化血，肾精直接参与血液的化生。髓贮存于骨内，可见生髓化血的功能与骨髓密切相关。《素问·四时刺逆从论》曰：“冬者盖藏，血气在中，内著骨髓，通于五脏。”《素问·生气通天论》曰：“骨髓坚固，气血皆从。如是则内外调和，邪不能害，耳目聪明，气立如固。”这些均说明骨内含髓，髓与血化生关系密切。现代医学认为骨髓是重要的造血器官，可见骨髓与“生髓化血”理论有着密切联系。肾-髓系统的现代生物学内涵体现在“肾藏精，生髓化血”与造血干细胞及微环境调控造血的密切相关性。
骨髓最为主要的细胞成分即是造血干细胞（HSCs）与间充质干细胞（MSCs）。造血干细胞能最终产生所有种类的血细胞，包括淋巴系细胞、髓系血细胞和血小板。造血干细胞的终末分化产物担负人体的营养与代谢产物运输、免疫与凝血止血等十分重要的生理功能。淋巴系细胞是人体免疫系统的重要活性细胞；髓系血细胞的红细胞能携带提供细胞生命活动所需的氧气与新陈代谢的产物二氧化碳，白细胞具有吞噬异物、消除体内病变衰老细胞、调节免疫应答的作用；血小板参与止血与凝血。这与“肾藏精、生髓化血”理论有异曲同工之妙，人体肾精充足则气血充盛，而完成运输、防御、统摄等生理功能。肾精足，则生髓化血有源，血液生成充足，则能正常发挥血液营养作用，与红细胞携带氧气能力相似；肾精足则化生肾气，肾气足使正气充足，才能“正气存内，邪不可干”，即人的免疫功能保护人体抵抗致病因素；肾精足，化生肾气足，气盛则能摄血、止血，与血小板参与止血、凝血相关，也可体现在先天之精滋养后天脏腑，使肝能藏血，脾能统血，保证血液运行于脉管中，濡养全身，而无出血等异常表现。
“肾-髓系统”与造血微环境存在密切关系，造血干细胞受到造血微环境的调节。骨髓中大多数造血干细胞位于骨组织构成的骨龛中，受到骨龛微环境的调节。造血微环境是支持和调节造血细胞定居、增殖、分化、发育和成熟的内环境，由骨髓微循环、多种基质细胞成分及由其产生的细胞因子共同构成。造血干细胞功能的破坏与其所处的造血微环境功能异常密切相关。造血干/祖细胞表达的有关细胞黏附分子通过与基质细胞上相应的配体形成“配体-整合蛋白-细胞骨架跨膜系统”，介导了造血微环境对造血的调节，也影响着造血干细胞的动员、归巢。
骨髓间充质干细胞（BMSC）作为造血骨髓微环境的主要成分，具有多向分化潜能，在一定诱导条件下具有向成骨细胞、成软骨细胞、肌细胞、脂肪细胞、神经细胞等多个胚层细胞转化，尤其是骨向分化的能力，能参与诱导、调节骨髓造血干细胞和基质的发育，并且可以分泌多种造血调控因子，改善造血微环境，调控机体造血。例如，成骨细胞是骨内膜表面的内衬细胞，生理条件下造血干细胞及移植后归巢至骨髓的造血干细胞与之密切接触，这种解剖定位提示成骨细胞可能调节造血干细胞的功能。因此，造血干细胞功能的破坏与其所处的造血微环境功能异常密切相关。并且，BMSC的多向分化潜能功能与中医肾藏先天之精高度吻合，其分化的多种骨髓基质细胞及分泌的多种造血调控因子调控机体造血。故从西医角度看，造血微环境是骨髓的重要组成部分；从中医角度看，则归属“精”“髓”范畴。
肾藏精，滋养肝脾，肝藏血，脾统血。肾精对肝脾的濡养而促进血液生化，以及肝主疏泄藏血、脾主统血的调节环境对肾藏精生血也有协同影响。不仅可以从血液化生涉及的相关脏腑生理功能及脏腑间相互联系理解，从西医角度分析造血过程亦可阐明。从造血干细胞起源和发育来看，造血干细胞有着独特的迁移特性。胚胎时期的造血分成两个连续的阶段：原始造血和定向造血，原始造血位于胚外卵黄囊血岛，定向造血位于主动脉-性腺-中肾区，是第1个定向造血干细胞发生的位点。随着胚体内外血循环的建立，造血干细胞被播散在肝脏和脾脏，最终主要定居在骨髓，维持机体终身造血。虽然造血干细胞最终定居于骨髓，但居于肝脾的造血干细胞可能与其他造血干细胞存在一定联系，相互协调。亦可理解为肾“受五脏六腑之精而藏之”。可见，肾、肝、脾对血的化生的协同影响为中西医结合探讨血液的生成开拓了研究思路。血液的生成受到造血干细胞增殖分化及其微环境调控的影响，因此造血干细胞及其微环境可属于“肾精、髓”范畴（图2-6）。
图2-6 中医“肾-髓系统”的生理联系模式图
本研究团队进一步提出肾-髓系统的现代科学内涵理论：“肾藏精，生髓化血”的现代实质在于依赖微环境的造血干细胞增殖分化受神经-内分泌-免疫（NEI）网络及相关功能基因调控，补肾益髓法可诱导红系分化，促进骨髓有效造血，为“肾精”是干细胞与微环境调和状态假说提供了新依据。
“肾-髓系统”的研究是肾藏精功能的一个重要分支。“肾藏精、主骨、生髓、化血”，骨髓充填于骨骼中，禀先天精气而生，其中肾精最为关键。故若肾精亏虚，则骨髓生化乏源，导致骨髓减少，血源枯竭，血化不足，临床表现出肾精不足及血化不足之症状。涉及多种病症，如“虚劳”“血虚”“虚黄”“髓劳”“积聚”“血证”等病证，表现出头晕乏力、面色苍白、腰膝酸软、心悸气短、唇甲色淡、眩晕耳鸣、形寒肢冷或五心烦热、低热、齿鼻出血、黄疸、面色萎黄、中积、生长发育迟缓、腹部膨隆、肝脾肿大、头颅方大、颧骨突起、鼻梁陷、眼距增宽等症状。
“血脱者色白，夭然不泽，其脉空虚，此其候也”（《灵枢·决气》），描述了血脱者面色苍白、脉象空虚的表现。
“四肢清，目眩，时时前后血……病名血枯，此得之年少时，有所大脱血”（《素问·腹中论》），客观而生动地描述了贫血的病因及症状。
“凡虚损起于脾胃，劳瘵多起于肾经”（清代林佩琴《类证治裁》），指出了这种虚损病是由于精气内夺引起，与脾肾有关；“虚劳之证，《金匮要略》叙于血痹之下，可见劳则必劳其精血也……乃至饮食不为肌肤，怠惰嗜卧，骨软足酸，荣行日迟，卫行日疾，荣血为卫气所迫，不能内收而脱出于外，或吐或衄，或出二阴之窍，血出既多，火热迸入，逼迫煎熬，漫无休止，荣血有立尽而已，不死何待耶”（清代喻嘉言《医门法律·虚劳论》），较为具体地描述了贫血、出血、发热等症状，并指出其预后。
“今劳伤之人，血虚气逆，故衄”“皆由伤损极虚所致也”（《诸病源候论》），认为虚损导致失血表现。
在“肾藏精生髓、髓生血”理论的指导下，若肾虚髓损，精血化生无源可导致以贫血为主要表现的多种病症。正常造血分化成熟过程是个多步骤较复杂的过程，受到多种调控因子和相关蛋白的影响，特异性靶基因的表达决定了造血干细胞向不同的方向分化成熟。若造血干细胞本身或其调控机制异常，则导致造血过程异常，从而导致多种血液系统疾病。
基于“肾藏精”藏象基础理论研究，我们重点研究了珠蛋白障碍性贫血（地中海贫血）及再生障碍性贫血的病理机制。地中海贫血是一种常染色体遗传病，也叫珠蛋白合成障碍性贫血，由于先天基因缺陷或功能缺失，使血红蛋白珠蛋白链基因表达功能发生异常，非α肽链（包括β、γ、δ）和α肽链合成率失衡，相对过剩的肽链聚合、沉积于红系细胞膜，出现免疫损伤、诱发氧自由基反应，引起继发性酶和代谢异常，导致红细胞变形能力和机械稳定性下降，最终导致溶血和无效造血。
地中海贫血患者同时伴有生长抑制、内分泌紊乱、骨质疏松、免疫功能低下等各种并发症。再生障碍性贫血是由于T淋巴细胞发生变化，导致产生过量的造血负调控因子，影响造血干/祖细胞的正常增殖分化，从而导致骨髓造血抑制。再生障碍性贫血的发病机制研究主要集中在造血干细胞损伤、免疫功能异常和造血微环境损伤3个方面，与前述血液的化生和肾、髓、造血干细胞、骨髓微环境的关系一脉相承。再生障碍性贫血是骨髓造血功能衰竭性疾病，病理改变表现为骨髓腔中红骨髓总容量减少，脂肪组织增多而导致骨髓增生减低，引起全血细胞减少。
地中海贫血为发病率高、危害性大的单基因遗传病。地中海贫血属于中医“血证”“血虚”“虚劳”“童子劳”“虚黄”“积聚”等范畴。患者生长发育迟缓，多伴有明显的地中海贫血面容等体征。发病人群多为婴幼儿和少年。通过对中医证候、基因型及遗传背景的家族调查，首次提出地中海贫血的中医核心病机和对应的治则。
在广西对112例中间型地中海贫血患者进行了中医证候调查，地中海贫血患者的基本临床表现为面色淡白或萎黄、爪甲色淡、倦怠乏力、心悸、自汗、易于感冒、潮热盗汗、口咽干燥、舌质淡红、舌苔薄或白、脉象细或数。地中海贫血患者的基本中医证型为精血亏虚、肝肾阴虚证。临床调查资料证明地中海贫血属典型的肾虚髓损疾病，基本证型为肾精亏虚或精血不足，与“肾精亏虚”具有高度相关性。
“先天禀赋不足，肾虚髓损，精血化生无源”是地中海贫血的中医核心病机，明确中医“肾藏精生髓、髓生血”理论是指导从肾论治地中海贫血的理论核心，其基本治法为补肾益髓法：以滋肾养肝、益精生血、健脾补气、消痞退黄为治疗原则。
再生障碍性贫血属“虚劳”“血虚”“血枯”或“血证”范畴。肾作为先天本元，是精、髓、血化生之源，是再生障碍性贫血发病的本脏所在，其病位在“骨髓”。基于“再生障碍性贫血”的基本病机在于肾虚不能藏精，精不能生髓，髓不能化血，强调“以肾为本，从肾论治”治疗再生障碍性贫血。在治疗再生障碍性贫血过程中，做到以补肾、填精、益髓为主，辅以健脾、疏肝、化瘀等，使五脏协调，气血生化。
益髓生血颗粒宗《黄帝内经》“精血不足者，补之以味”的原则，根据中医肾藏精生髓、髓生血和精血同源的理论在临床实践基础上研制而成。益髓生血颗粒以滋肾养阴、益髓生血、健脾补益为组方原则，其中山茱萸、何首乌为君，配伍熟地黄、补骨脂、黄芪、鳖甲等共奏补肾填精益髓之功，意在填补肾中真阴，使真阴得养、髓源充盈、血有生源。
临床研究表明，地中海贫血患者由于先天禀赋不足（基因突变或缺失），珠蛋白（globin）生成障碍，存在NEI网络功能紊乱，抗氧化能力低下导致溶血贫血。“补肾益精法”可调控NEI网络功能紊乱、维持红细胞正常结构与生理形态、提高抗氧化能力、改善造血微环境，减少溶血发生，改善贫血症状。以药测证，补肾益精法治疗地中海贫血的有效性表明了肾精不足导致髓枯则血少。
自1989年至2005年，吴志奎采用益髓生血颗粒治疗156例β-地中海贫血，结果显示患者临床症状的明显改善与血液指标的提高相一致，有效145例，无效11例，总有效率92.90%。对145例有效病例进行停药后3～6个月随访，平均疗效维持时间为2～4个月。高发区临床验证为揭示“肾生髓、髓生血”理论的客观性提供了科学依据。
对广西南宁周边地区及百色地区60例β-地中海贫血患者进行随机、单盲、安慰剂平行对照的临床研究结果表明，经益髓生血颗粒治疗3个月后患者血红蛋白、红细胞、网织红细胞（Ret）、人胎儿血红蛋白（HbF）自服药第1个月起至3个月疗程结束时均明显提高，而安慰剂组患者在服安慰剂3个月中血液指标无明显改善；益髓生血颗粒治疗组有效率93.33%，安慰剂组有效率10.00%，两组比较差异有统计学意义；临床证候量化评分结果表明，益髓生血颗粒治疗组临床症状均明显改善，而安慰剂组则无明显改善。
活化的T细胞和淋巴因子介导的造血干/祖细胞异常是再生障碍性贫血的重要发病机制。补肾益髓生血法可显著提高化学损伤致再生障碍性贫血大鼠骨髓造血，改善血细胞异常形态和骨髓病理变化，其效应具有剂量依赖关系；可促进再生障碍性贫血大鼠骨髓造血提高免疫力，可能是通过调节再生障碍性贫血大鼠T-bet/IFN-γ通路发挥免疫药理作用。补肾益髓可显著促进 60 Co-γ损伤再生障碍性贫血大鼠骨髓造血、改善血细胞异常和骨髓病理损伤，调节T细胞亚群的异常；可减低造血负调控因子TGF-β 1 水平，提高sFas、FasL水平。可见“肾生髓、髓生血”内涵在整体动物实验层面体现在补肾益髓生血法可显著促进环磷酰胺诱导再生障碍性贫血（AA）大鼠骨髓造血。
肾精充足，造血干细胞功能正常，则能生血。对基于“肾藏精，生髓化血”的组方益髓生血颗粒治疗前、治疗3个月后的5例有效病例分别行腰椎骨穿，获得CD34 + 细胞，发现与治疗前比，不同培养时间的5例患者治疗后骨髓造血干细胞增殖均显著提高，证明补肾益精法治疗地中海贫血可激活患者内源性造血干细胞，促进其增殖，也反映了地中海贫血患者存在内源性干细胞的沉默。
补肾益髓生血法能够降低化学损伤致AA大鼠骨髓中造血负调控因子γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）的表达，提高正调控因子IL-4、IL-5、IL-10的表达，利用3.5Gy照射辐射损伤诱发肾虚髓损模型实验平台，完成了补肾益精药（益髓生血颗粒）及其有效组分大黄素、补骨脂素等对红系（BFU-E）、髓系（CFU-E）、粒系-巨噬细胞系（CFU-GM）、混合系（CFU-Meg）造血祖细胞增殖分化及对CD34 + 细胞增殖影响的研究（图2-7），研究结果提示补肾益精可显著促进肾虚小鼠骨髓造血干/祖细胞增殖分化。
图2-7 补肾益髓生血法降低化学诱导地中海贫血大鼠损伤的机制
（A）治疗前β-地中海贫血骨髓幼稚红细胞DNA荧光强度三维图；（B）治疗前α-地中海贫血骨髓幼稚红细胞DNA荧光强度三维图；（C）治疗后β-地中海贫血骨髓幼稚红细胞DNA荧光强度三维图；（D）治疗后α-地中海贫血骨髓幼稚红细胞DNA荧光强度三维图
补肾益髓法治疗地中海贫血，有使患者内源性“沉默”型干细胞变为“增殖活跃”型干细胞的作用。补肾药及其活性组分可显著促进人造血干细胞和促进辐射小鼠骨髓干/祖细胞增殖分化，为“肾精”是干细胞与微环境调和状态项目假说，提供了新依据。
“再生障碍性贫血”是一种骨髓衰竭综合征，其特点是骨髓增生低下和全血细胞减少。再生障碍性贫血造血干/祖细胞（HSPC）的体外集落培养，包括BFU-E、CFU-E、CFU-GM和CFU-Meg等均明显低于正常，骨髓单个核细胞（BMMNC）长期培养生存时间缩短。许多再生障碍性贫血患者用正常人造血干细胞成功地骨髓移植，显示出干细胞异常或缺陷是其发病的原因之一。骨髓移植是治疗干细胞缺陷引起的重型或极重型再生障碍性贫血最佳方法，也是唯一可以达到治愈目的的治疗手段。
实验研究证明，具有补肾阴、肾阳作用的中药皆有益于造血干细胞发挥作用，能促进小鼠造血祖细胞集落形成单位（CFU-F）增殖。
田晨等研究提示补肾益髓生血法能够增加造血祖细胞CFU-GM数目，提高粒系细胞PU.1 mRNA的表达；能够提高红系造血祖细胞增殖分化的能力及调控红系分化JAK2/STAT5信号转导通路，增加红系细胞JAK2、STAT5、GATA-1蛋白和mRNA的表达。可见补肾益髓生血法可促进再生障碍性贫血大鼠骨髓造血祖细胞CFU-GM、CFU-E、BFU-E增殖。AA患者骨髓微环境有改变，病变缓解后微环境也发生相应的改变。
骨髓间充质干细胞作为骨髓基质细胞的起源细胞，具有多向分化潜能及免疫调节功能，间充质干细胞（MSC）可针对AA中T细胞免疫异常发挥调节作用。正常骨髓MSC对淋巴细胞的增殖具有非种属特异性抑制作用，而且这种抑制作用随MSC浓度的增加而增加。Groh等报道MSC能抑制同种异体效应T细胞的增殖，同时伴有T淋巴细胞表面的活化分子CD25、CD38、CD69的表达下调。王海燕等研究发现，在培养初期，再生障碍性贫血组MSC与正常对照组MSC增殖能力相似，但在连续传8代后，其增殖能力降低，并且再生障碍性贫血组MSC体外诱导成脂滴早，诱导分化的脂肪细胞leptin基因表达早，而诱导的成骨细胞osteocalcin基因表达晚，推测再生障碍性贫血患者的MSC成脂分化能力增强而成骨分化能力降低可能在再生障碍性贫血的病程中起一定的作用。
王金环等观察补髓生血颗粒对慢性再生障碍性贫血患者CD11b表达水平的影响，补肾中药组骨髓单个核细胞CD11b水平明显高于对照组，提示补髓生血颗粒能通过提高黏附分子CD11b水平来改善骨髓造血功能。近年来，MSC联合HSC移植治疗再生障碍性贫血成为热点。MSC就治疗再生障碍性贫血而言至少可在两方面发挥作用，促进造血和抑制活化的T淋巴细胞增殖。基于MSC具有抑制淋巴细胞的增殖作用，且具有浓度依赖性，抑制作用随MSC浓度的增加而增加。
补肾益髓治疗地中海贫血，可促进患者α-珠蛋白和β-珠蛋白基因mRNA的表达，使α-珠蛋白和β-珠蛋白链的合成趋向平衡，促进正常血红蛋白生成，改善患者的贫血症状。补肾法治疗地中海贫血可显著提高β-地中海贫血患者外周血和骨髓有核细胞的α-血红蛋白稳定蛋白（AHSP）及其红系转录因子GATA-1 mRNA表达量，结合多余的α-珠蛋白链，减少溶血的发生，促进有效红细胞的生成。
益髓生血颗粒治疗β-地中海贫血，通过提高患者骨髓干细胞因子（SCF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）mRNA表达，来影响患者体内造血调节系统干细胞因子-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子-红细胞生成素（SCF-GM-CSF-EPO）轴的生理功能，促进有效的红细胞分化成熟。
吴志奎等采用基因芯片技术对5例有效病例的β地中海贫血患者进行全基因组DNA甲基化分析，获得了补肾治疗前后差异表达的功能基因，获得了补肾治疗地中海贫血的可能作用靶点和作用通路。
补肾治疗地中海贫血可影响基因开关，调控珠蛋白表达，影响基因网络和甲基化修饰，在分子层面为进一步揭示“肾精化血“的分子机制提供了科学依据。
创建研究药物对珠蛋白基因表达和开关影响的实验体系，在人K562细胞系中研究了益髓生血颗粒及拆方和有效组分调节造血以及活化珠蛋白表达的功能，检测了“补肾益精”中药6种主要成分中，发现淫羊藿苷、大黄素、补骨脂素等对K562细胞中人γ-珠蛋白、ε-珠蛋白、α-珠蛋白、β-珠蛋白和δ-珠蛋白的表达变化均有不同程度调节作用，发现其中大黄素能够显著诱导K562细胞向红系分化、同时促进其中珠蛋白的表达；未见马钱苷、二苯乙烯苷、齐墩果酸具有诱导K562细胞向红系分化作用。
以20%浓度益髓生血颗粒大鼠含药血清处理K562细胞48小时后，检测联苯胺及珠蛋白表达情况，发现空白大鼠血清即可诱导K562细胞红系分化，但含药物的血清诱导能力更强，且随着药物浓度增高而增强，说明药物处理的大鼠血清具有诱导K562细胞向红系分化的能力，尤其是高药物浓度的血清非常显著地促进了γ-珠蛋白及α-珠蛋白的表达。以上研究深化了“肾精化血”的细胞分子机制，阐释了“补肾益精”治疗地中海贫血的机制，丰富了中医“肾藏精生髓，髓生血”理论内涵。
T淋巴细胞亚群异常及其分泌的淋巴因子介导的造血干细胞异常是再生障碍性贫血的重要发病机制。再生障碍性贫血患者外周血CD8 + T细胞所占比例增高、CD4 + T细胞所占比例降低，CD4 + （CD3 + CD4 + ）/CD8 + （CD3 + CD8 + ）比值明显倒置，Th1/Th2的比例显著升高。负调控因子对再生障碍性贫血的发病起着重要的作用，异常激活的T淋巴细胞分泌的负调控因子主要有IFN-γ、TNF-α、IL-2、TGF-β 1 等。再生障碍性贫血患者BMMNC培养上清中IFN-γ和TNF-α水平升高，外周血TGF-β 1 水平明显降低。IFN-γ、TNF-α、TGF-β 1 对骨髓增殖有较强的抑制作用，能减慢造血干细胞增殖速度，可通过Fas/FasL诱导造血细胞凋亡。
张新雪等观察补肾益髓生血中药对 60 Co-γ联合环磷酰胺（CTX）诱导的再生障碍性贫血大鼠造血及免疫功能的影响，结果提示补肾益髓生血中药能明显改善外周血象、骨髓有核细胞数量及T淋巴细胞亚群CD3 + 、CD4 + 、CD8 + 、CD4 + /CD8 + 的异常，进而促进骨髓造血。
张丰丰等研究发现补肾益髓生血中药降低脾组织IFN-γ、T-bet蛋白表达，增加GATA-3蛋白表达，降低骨髓IFN-γ、T-bet蛋白和mRNA的表达，增加GATA-3蛋白和mRNA的表达。补肾益髓含药血清可显著促进AA大鼠骨髓造血干祖细胞增殖、调控红系分化转录因子及相关信号通路JAK2/STAT5表达，进而促进红系造血。
通过益髓生血法、温肾生血法和滋肾生血法的对比研究，发现其对AA大鼠骨髓造血及免疫功能，造血干/祖细胞定向粒单系、红系分化的分子机制等方面的存在影响，阐明了补肾益髓生血法治疗AA的作用机制与特点。
补肾益髓生血法对AA大鼠造血功能的促进作用表现不同，滋肾生血法明显优于益髓生血法和温肾生血法。“益髓生血方”重用滋补肾阴、益髓生血之品，偏重于补肾中真阴，并不忘加味生发阳气之品，使“阴得阳升而泉源不竭”，滋肾“益髓生血方”在此基础上又加入滋补肝肾之阴的女贞子，加强了滋阴、壮髓、生血的作用，能有效缓解阴虚发热出血的症状，从而在治疗肾阴虚型AA时表现出更好的疗效。滋肾生血方作用优于益髓生血组和温肾生血组，可能是实验的动物模型更接近于临床上肾阴虚型AA，与女贞子加强了补肾滋阴作用有关，验证了肾-髓系统在AA中的作用，为中医“肾藏精、生髓化血”提供了有力的实验依据。
“肾生髓”是“肾藏精”藏象理论的重要功能体现，研究团队研究了补肾治疗障碍性贫血的中医理论基础、临床治疗机制等。从地中海贫血证候分布规律及遗传背景调查，证明了地中海贫血是先天禀赋不足、肾虚髓损、精血化生无源，属典型肾精异常疾病之一，与“肾精亏虚”具有高度相关性。
补肾益髓治疗地中海贫血可调控NEI网络功能紊乱、维持红细胞正常结构与生理形态、提高抗氧化能力、改善造血微环境，减少溶血发生，可激活患者内源性“沉默”干细胞，有效病例患者治疗后骨髓造血干细胞增殖活力显著提高；补肾中药活性组分二苯乙烯苷可显著促进人骨髓造血干细胞增殖，“补肾”药及其活性组分可显著促进辐射小鼠骨髓造血干/祖细胞增殖；可影响基因开关，调控珠蛋白表达，影响基因网络和DNA甲基化修饰，补肾益髓中药及有效组分可促进γ-珠蛋白表达等，在分子层面发挥疗效作用；整体研究使中药治疗地中海贫血水平达到新的高度，揭示了从肾论治地中海贫血疗效产生的内在规律。体外细胞研究发现，补肾药活性组分大黄素可诱导K562细胞向红系分化，其可能机制是促进红系分化正向调控因子高表达，促进红系分化负向调控因子低表达。
研究证明了补肾益髓生血法（益髓生血法、温肾生血、滋肾生血）均可促进AA骨髓造血。可促进大鼠造血干/祖细胞定向粒单系、红系分化，调控相关信号通路JAK2/STAT5表达，丰富了“肾生髓、髓生血”理论内涵。并提出了“肾髓”理论在“肾精化血”上的现代生物学基础阐释：“补肾益精法”可通过调控干细胞及微环境，激活内源性造血干细胞，促进干/祖细胞增殖分化，调控功能基因表达，诱导红系分化等，进而发挥促进骨髓造血作用。
综上所述，本团队既从临床试验研究了地中海贫血证候分型、遗传学规律、补肾药物干预后相关症状、细胞、分子、基因的改变，又在动物及细胞实验中分别从造血干细胞增殖分化及定向红系分化机制、免疫功能的调节、骨髓微环境的改善等方面证明了补肾药对再生障碍性贫血大鼠造血功能的改善。尤其是大鼠造血干/祖细胞及K562细胞两种细胞定向红系分化机制的研究，深化了“肾精化血”的细胞分子机制，为阐释“补肾益精”治疗贫血，促进骨髓有效造血提供了科学依据，丰富了“肾藏精生髓，髓生血”理论。
系列研究探讨了“补肾益髓”治疗地中海贫血疗效生物学机制，证明了“肾精”是生长发育、血液化生的重要物质基础，血细胞分化受到干细胞及其微环境的调控，进一步阐述了“肾藏精，生髓化血”的现代生物学基础，证明了肾-髓系统异常可表现为整体调节的异常、造血干细胞增殖分化及骨髓微环境异常、转录因子及相关蛋白基因的异常。