下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是19p13上的 Notch-3 基因突变引起的显性遗传的非动脉硬化性、非淀粉样变的脑小动脉病。大多数在中年早期起病，呈常染色体显性遗传；以反复脑缺血性发作、渐进性认知障碍、痴呆为主要临床特征；可伴有先兆型偏头痛和（或）情感障碍。影像学上表现为皮质下白质脑病和多发腔隙性梗死，以磁共振成像（MRI）上的颞叶前部T 2 加权像高信号为特征。电镜下可见脑或全身小动脉中膜内平滑肌细胞表面有特异性的嗜锇颗粒物质（GOM）沉积。
目前认为该病是单基因遗传的缺血性脑血管疾病，致病基因为19号染色体短臂上的 Notch 3 基因。1993年Tournier-Lasserve等首先将该病的致病基因定位于19号染色体，而Sabbadini等进一步将致病基因定位于19p 13.2～19p13.1上的 Notch-3 基因，并证实 Notch-3 基因的外显子（最常见的是第4号外显子，其次为第3、5、6号外显子）发生突变。专家们在法国巴黎举办的首届国际CADASIL研讨会（1993）上达成共识，并统一命名了该病。该病的发病率未见报道。发病年龄为30～40岁，卒中症状出现的平均年龄为45岁，50岁以后逐渐出现认知障碍和痴呆。发病年龄在性别上无差异。最常见的症状是卒中和痴呆，同家族不同代之间无差别。病程为10～30年，平均死亡年龄65岁。本病并非罕见，欧洲、美洲、亚洲、非洲、澳洲均有报道。随着对该病认识的提高和诊断技术的改进，全球该病的病例数正处于上升阶段。
尚不完全清楚。迄今已知 Notch-3 基因突变有50多种，大多数是错义突变。80%为碱基C突变为T，使得氨基酸序列中的精氨酸被半胱氨酸所替代。 Notch-3 基因的突变改变了蛋白结构，干扰了配体-受体的相互作用，导致血管内皮细胞的构造异常，最终引起血管平滑肌细胞损害。致使脑内外的小动脉中膜增厚和颗粒样嗜碱性物质沉积，电镜下可见局灶性血管平滑肌破坏和GOM在其表面的沉积。这种改变导致了以额、颞、顶、枕叶为主的病变，在大脑皮质下出现白质弥漫性或局灶性脱髓鞘，在脑深部的白质、丘脑和基底核等处出现多发腔隙性梗死。
该病脑组织的典型病理改变是以皮质下白质缺血性脱髓鞘、多发腔隙性梗死和脑小动脉特异性改变为特征。病变主要累及200～400μm的微小动脉。光镜下可见病变部位的小动脉内膜下纤维增生和玻璃样变性，管壁向心性增厚与管腔狭窄。小动脉中膜出现颗粒样PAS阳性物质；电镜下显示脑或软脑膜小动脉的平滑肌细胞表面有特异的直径10～15nm的GOM沉积。
CADASIL主要有四大临床表现：脑缺血性发作、认知功能障碍或痴呆、先兆型偏头痛和（或）情感障碍。
1.脑缺血性发作（包括TIA或皮质下缺血性卒中）
为中年期的主要表现，85%为短暂性脑缺血发作或缺血性卒中。该病的重要特点之一是约有84%患者没有高血压、糖尿病、高血脂等脑血管病危险因素。各型皮质下缺血（包括短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺失和完全性卒中）均可出现，约2/3为典型的腔隙性梗死综合征：纯运动性卒中、共济失调轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征、纯感觉性卒中和感觉运动性卒中。在整个病程期间，TIA的次数为1～10次，缺血性卒中发作次数大多数为2～5次。
2.认知障碍或痴呆
是中、老年期的主要表现。认知障碍确切起病时间较难确定。90%认知障碍逐渐发生，逐步恶化，属皮层下型。以额叶功能受损为主，表现为记忆、注意障碍，执行和视空间功能障碍以及情感淡漠等。痴呆出现的年龄为40～70岁，65岁以上者80%有痴呆。与痴呆伴随的症状有步态异常（90%）、尿失禁（86%）和假性延髓麻痹（52%）。痴呆的发生与脑缺血发作均具有显著相关性，有痴呆患者比无痴呆患者更容易发生缺血性卒中。基底核和丘脑部位的缺血性损害对CADASIL患者早期发生痴呆有重要的影响。一般失语、失用或失认罕见，只有在基底核病变极其严重时才出现皮质代谢降低，提示该病的痴呆发生与基底核梗死的远隔效应有关。
3.先兆型偏头痛
平均发病年龄25岁，占20%～30%，是青年期的主要表现。有先兆症状的偏头痛发作前可有5～15分钟单侧或双侧视觉模糊或感觉异常等，一般不超过1小时。典型偏头痛发作常呈单侧剧烈头痛伴有血管搏动感、恶心、呕吐、畏光、怕声等症状。多数患者反复发作，每次持续时间为2～48小时，发作间期可无症状。也有个别患者表现为偏瘫型偏头痛、基底型偏头痛或仅有先兆症状，不易与脑缺血发作区别。
4.情感障碍
情感或心境障碍是该病最常见的精神症状，占20%～30%。多数表现为严重抑郁障碍，少数可与典型的躁狂发作交替出现。此外，偶见惊恐、幻觉和妄想发作。发生情感障碍的确切原因仍未明，而基底核和额叶白质缺血的部位可能在其发生中起关键作用。其他少见的表现包括癫痫发作（10%）、锥体外系症状、耳聋等。一般不累及脑神经、脊髓或肌肉组织。
1.诊断标准
目前国内外尚无统一诊断标准，鉴于该病的临床表现复杂多样，认为只有结合病史（包括发病年龄、家族遗传史、有无高血压等血管病危险因素）、神经影像学检查、皮肤血管活检和基因检测才能作出正确的诊断。
Marcus等（2002）比较了各种诊断方法的特异性和敏感性，制定了如下诊断标准：①中年起病，有明确的家族史，80%的患者无高血压、淀粉样变及其他血管病危险因素；②有缺血发作，有先兆型偏头痛、认知功能障碍和情感障碍等表现中的1项或多项；③脑MRI检查在T 2 加权像和FLAIR像上可见大脑深部和基底节区呈现对称性的白质高信号，常伴腔隙性梗死灶，绝大多数有中至重度颞叶前部和外囊受累；④皮肤、肌肉活检：在电镜下可见特异性嗜锇颗粒物质（GOM）沉积；⑤基因测序可发现 Notch-3 基因突变。
2.鉴别诊断
（1）Binswanger病：此病的反复发作性脑卒中、皮质下痴呆、缺血性白质脑病与CADASIL相似。但此病起病年龄较晚，常有高血压、糖尿病等脑血管病危险因素，无先兆型偏头痛，无家族遗传史，缺乏特征性的颞极白质T 2 高信号，缺乏小动脉超微结构的特征性改变和 Notch-3 基因突变均有助鉴别。
（2）多发性硬化（MS）：此病主要累及皮质下白质，其临床和影像学表现与CADASIL相似，但多为散发，常表现有CADASIL所没有的视神经、脊髓和小脑病变，鞘内合成的IgG增高，无脑缺血发作和OˊSullivin征有助于区别。
（3）颅内原发性血管炎：此病往往散发，呈现双侧多发性幕上病变，常累及大脑皮质。以炎性病理改变为主，不同于CADASIL。
（4）脑底异常血管网症：又称烟雾病，以其颈内动脉终末段的严重狭窄或闭塞，以及影像学上特征性的烟雾样改变不难与CADASIL区别。
（5）伴视网膜病肾病和卒中的遗传性血管内皮细胞病（HERNS）：此病也累及全身小血管，也呈常染色体显性遗传，也在中年出现卒中发作，常伴精神症状或偏头痛，酷似CADASIL。但此病常伴后者所没有的视觉（视野暗点）和肾脏损害（肾功能不全和蛋白尿），病理上以血管内皮细胞的基底膜显著增厚为特征，而无小动脉中膜平滑肌细胞表面的GOM沉积。
（6）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MEALAS）：40岁前起病，儿童期更多。以反复卒中样和癫痫样发作为特征，头颅CT和MRI上显示枕叶脑软化，而无颞极白质T 2 高信号，病灶范围与主要脑血管分布不一致（层状坏死）；血和脑脊液乳酸增高。肌肉活检可见特征性的破碎红纤维（RRF），电镜下在肌细胞内可见到线粒体堆积。不难与CADASIL鉴别。
此外，该病还要注意与其他遗传性血栓性疾病如高同型半胱氨酸血症（Hcy）、Fabry病、因子Ⅴ Leiden突变鉴别；与其他遗传性疾病如遗传性异常脂蛋白血症、遗传性淀粉样血管病、肾上腺脑白质营养不良、显性遗传性正染性白质脑病等相鉴别。
总之，在临床鉴别有困难时均可求助于超微结构和分子遗传学检查，上述疾病均未见血管平滑肌细胞表面出现GOM沉积，亦无 Notch-3 基因突变。