奥氮平(olanzapine)是非典型抗精神病药。其为5-HT 2A/多巴胺D 2 拮抗剂,与5-HT 2 受体的结合能力超过对多巴胺D 2 受体的结合能力,并选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路。本药主要用于治疗精神分裂症,中、重度躁狂发作,以及部分双相情感障碍的预防。其主要不良反应是体重增加、血糖和血脂升高等。
目前已经发现与奥氮平相关的基因有51种,包括CYP1A2、CYP2D6、HTR2C、ANKK1、MTHFR、FAAH、GSTM3、RGS4、FMO3和FMO1等,其中HTR2C、ANKK1相关研究较多、证据较充分,CYP1A2、CYP2D6和MC4R为FDA和EMA指出的基因(表3-62)。
表3-62 奥氮平的主要相关基因
根据PharmGKB数据库中奥氮平相关基因的证据级别以及国内临床实践经验,影响奥氮平疗效的主要相关基因为ANKK1、MC4R和HTR2C。具体疗效和不良反应影响见表3-63。
表3-63 主要相关基因多态性对奥氮平疗效或不良反应的影响
续表
根据相关基因与药物不良反应的关系,以及在中国人群的分布频率,建议检测HTR2C、ANKK1以及MC4R的相关基因型,以指导奥氮平的精准治疗。
此外,尽管FDA和EMA药物说明书强调CYP1A2和CYP2D6对奥氮平的影响,但未提及在使用奥氮平时检测CYP1A2和CYP2D6相关基因型。
联合使用CYP1A2诱导剂(如吸烟、卡马西平)可加快奥氮平的代谢。联合使用CYP1A2抑制剂(如环丙沙星)可抑制奥氮平的代谢,需适当减少奥氮平用量。氟伏沙明可显著抑制奥氮平的代谢,应加以关注。
1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA450688
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1544
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565
4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/255239
5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3358
6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Fluoxetine_Olanzapine_10_18_2013.pdf
7.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Zalasta_EMA_EPAR_Jan_09_2012.pdf
8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1800497
9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=3813929
10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=489693
执笔:蒙 龙 傅一笑
审校:邱 峰 苏乐群