氯氮平(clozapine)是非典型抗精神病药。其为5-HT 2A/多巴胺D 2 拮抗剂,与5-HT 2 受体的结合能力超过对多巴胺D 2 的结合能力,并选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路。本药适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型,对幻觉妄想型、青春型效果好,也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑),还可用于治疗躁狂症或其他精神障碍的兴奋、躁动和幻觉、妄想。其不良反应为体重增加、血糖增加和血脂增加等,严重时可出现粒细胞缺乏症及继发性感染。
目前已经发现与氯氮平相关的基因有55种,包括CYP1A2、CYP2D6、HTR2C、ANKK1、MC4R、MTHFR、HLA-DRB3、ABCB1、NTRK2、GLP1R和TBC1D1等,其中HTR2C、ANKK1、MC4R相关研究较多、证据较充分,CYP2D6为FDA和DPWG指出的基因(表3-60)。
表3-60 氯氮平的主要相关基因
根据PharmGKB数据库中氯氮平相关基因的证据级别以及国内临床实践经验,影响氯氮平疗效的主要相关基因为ANKK1、HTR2C和MC4R。具体疗效和不良反应影响见表3-61。
表3-61 主要相关基因多态性对氯氮平疗效或不良反应的影响
根据相关基因与药物不良反应的关系,以及在中国人群的分布频率,建议检测ANKK1、HTR2C以及MC4R相关基因型,以指导氯氮平的精准治疗。
此外,FDA药物说明书强调,当患者为CYP2D6慢代谢型或有肝脏或肾脏损伤时,需要降低氯氮平使用剂量,但CPIC指南中尚缺乏剂量调整的建议。综上所述,必要时需要检测CYP2D6相关代谢型(详见附录1)。
联合使用CYP1A2诱导剂(如吸烟、卡马西平)、CYP1A2抑制剂(如环丙沙星)、CYP2D6或CYP3A4抑制剂(如西咪替丁、红霉素、帕罗西汀)和CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平和利福平)时,需适当调整氯氮平用量。
1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA450688
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/255239
4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3358
5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=clozaril_10_15_2013.pdf
6.Swen JJ,Nijenhuis M,de Boer A,et al. Pharmacogenetics:from bench to byte-an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther,2011,89(5):662-73.
7.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1800497
8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1414334
9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=489693
执笔:林 艳 张知新
审校:崔 勇 张忠东