精准医学：药物治疗纲要最新章节_王辰著

一、氯氮平

（一）药物简介

氯氮平（clozapine）是非典型抗精神病药。其为5-HT 2A/多巴胺D ₂ 拮抗剂，与5-HT ₂ 受体的结合能力超过对多巴胺D ₂ 的结合能力，并选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路。本药适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好，也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑），还可用于治疗躁狂症或其他精神障碍的兴奋、躁动和幻觉、妄想。其不良反应为体重增加、血糖增加和血脂增加等，严重时可出现粒细胞缺乏症及继发性感染。

（二）相关基因

目前已经发现与氯氮平相关的基因有55种，包括CYP1A2、CYP2D6、HTR2C、ANKK1、MC4R、MTHFR、HLA-DRB3、ABCB1、NTRK2、GLP1R和TBC1D1等，其中HTR2C、ANKK1、MC4R相关研究较多、证据较充分，CYP2D6为FDA和DPWG指出的基因（表3-60）。

表3-60　氯氮平的主要相关基因

（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响

根据PharmGKB数据库中氯氮平相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响氯氮平疗效的主要相关基因为ANKK1、HTR2C和MC4R。具体疗效和不良反应影响见表3-61。

表3-61　主要相关基因多态性对氯氮平疗效或不良反应的影响

（四）临床用药指导

1.指导临床用药的基因检测

根据相关基因与药物不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测ANKK1、HTR2C以及MC4R相关基因型，以指导氯氮平的精准治疗。

此外，FDA药物说明书强调，当患者为CYP2D6慢代谢型或有肝脏或肾脏损伤时，需要降低氯氮平使用剂量，但CPIC指南中尚缺乏剂量调整的建议。综上所述，必要时需要检测CYP2D6相关代谢型（详见附录1）。

2.药物相互作用对疗效和不良反应的影响

联合使用CYP1A2诱导剂（如吸烟、卡马西平）、CYP1A2抑制剂（如环丙沙星）、CYP2D6或CYP3A4抑制剂（如西咪替丁、红霉素、帕罗西汀）和CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平和利福平）时，需适当调整氯氮平用量。

【参考文献】

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA450688

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565

3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/255239

4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3358

5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=clozaril_10_15_2013.pdf

6.Swen JJ，Nijenhuis M，de Boer A，et al. Pharmacogenetics：from bench to byte-an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther，2011，89（5）：662-73.

7.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1800497

8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1414334

9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=489693

执笔：林　艳　张知新
审校：崔　勇　张忠东