四、丙戊酸

（一）药物简介

丙戊酸（valproic acid）是常用的抗癫痫药物，主要通过增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的合成和减少GABA的降解，从而升高GABA的浓度，降低神经元的兴奋性而抑制发作。本药通常用于治疗各种类型的癫痫发作。其常见不良反应包括胰腺炎、肝衰竭和死亡，以及对胎儿的致畸作用，如神经管缺陷等不良的事件等。

（二）相关基因

目前已经发现与丙戊酸相关的基因有33种，包括OTC、CPS1、POLG、LEPR、SCN2A、UGT1A10、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A9等，其中OTC、CPS1和POLG相关研究较多、证据较充分（表3-30）。

（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响

根据PharmGKB数据库中丙戊酸相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响丙戊酸疗效的主要相关基因为OTC、CPS1和POLG。

FDA和HCSC药物说明书中均指出约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病是由A467T和W748S这两个突变位点导致的，携带任何一个位点突变的患者均为用药禁忌人群。

OTC和CPS1基因缺陷与尿素循环障碍（urea cycle disorders，UCD）有关。UCD是一种罕见的遗传性疾病，由OTC或CPS1基因突变引起鸟氨酸氨甲酰转移酶和氨甲酰磷酸合成酶缺乏所致。UCD较为常见的临床表现为有不明原因的脑病史、原因不明的智力低下或既往高血氨或谷氨酰胺。

（四）临床用药指导

根据相关基因与药物不良反应的关系，建议检测POLG[A467T（rs113994095）和W748S（rs113994097）]基因型，以指导丙戊酸的精准治疗。

在丙戊酸治疗开始之前，应对患者是否患有UCD进行评估，有UCD风险时，可进行OTC和CPS1基因检测。

【参考文献】

1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA451846

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5009

3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1373

4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5428

5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Valproic_acid_10_17_13.pdf

6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Valproic_acid_PMDA_11_17_14.pdf

7.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Valproic_acid_HCSC_06_08_15.pdf

8.Naoki O，Junji S，Hiroo N，et al. Impact of the superoxide dismutase 2 Val16Ala polymorphism on the relationship between valproic acid exposure and elevation of γ-glutamyltransferase in patients with epilepsy：a population pharmacokineticpharmacodynamic analysis. Plos One，2014，9（11）：e111066-e111066.

执笔：林　艳　杜雯雯
审校：刘尊敬　张知新 g6Bmtp9PHx7w/8sMp2tXLUdeSNnlzR2s1ySYW6PgT2B7+D8T7k0QYseGhCXW/f/c