丙戊酸(valproic acid)是常用的抗癫痫药物,主要通过增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的合成和减少GABA的降解,从而升高GABA的浓度,降低神经元的兴奋性而抑制发作。本药通常用于治疗各种类型的癫痫发作。其常见不良反应包括胰腺炎、肝衰竭和死亡,以及对胎儿的致畸作用,如神经管缺陷等不良的事件等。
目前已经发现与丙戊酸相关的基因有33种,包括OTC、CPS1、POLG、LEPR、SCN2A、UGT1A10、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A9等,其中OTC、CPS1和POLG相关研究较多、证据较充分(表3-30)。
根据PharmGKB数据库中丙戊酸相关基因的证据级别以及国内临床实践经验,影响丙戊酸疗效的主要相关基因为OTC、CPS1和POLG。
表3-30 丙戊酸的主要相关基因
FDA和HCSC药物说明书中均指出约2/3的常染色体隐性POLG相关疾病是由A467T和W748S这两个突变位点导致的,携带任何一个位点突变的患者均为用药禁忌人群。
OTC和CPS1基因缺陷与尿素循环障碍(urea cycle disorders,UCD)有关。UCD是一种罕见的遗传性疾病,由OTC或CPS1基因突变引起鸟氨酸氨甲酰转移酶和氨甲酰磷酸合成酶缺乏所致。UCD较为常见的临床表现为有不明原因的脑病史、原因不明的智力低下或既往高血氨或谷氨酰胺。
根据相关基因与药物不良反应的关系,建议检测POLG[A467T(rs113994095)和W748S(rs113994097)]基因型,以指导丙戊酸的精准治疗。
在丙戊酸治疗开始之前,应对患者是否患有UCD进行评估,有UCD风险时,可进行OTC和CPS1基因检测。
1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA451846
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5009
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1373
4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5428
5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Valproic_acid_10_17_13.pdf
6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Valproic_acid_PMDA_11_17_14.pdf
7.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Valproic_acid_HCSC_06_08_15.pdf
8.Naoki O,Junji S,Hiroo N,et al. Impact of the superoxide dismutase 2 Val16Ala polymorphism on the relationship between valproic acid exposure and elevation of γ-glutamyltransferase in patients with epilepsy:a population pharmacokineticpharmacodynamic analysis. Plos One,2014,9(11):e111066-e111066.
执笔:林 艳 杜雯雯
审校:刘尊敬 张知新