精准医学：药物治疗纲要最新章节_王辰著

三、苯妥英

（一）药物简介

苯妥英（phenytoin）是常用的抗癫痫药物。其具体机制尚不明确。一般认为，本药主要通过增加细胞钠离子外流，减少钠离子内流，而使神经细胞膜稳定，提高兴奋阈，减少病灶高频放电的扩散。苯妥英适用于各种癫痫发作和癫痫持续状态，也可用于治疗三叉神经痛。其主要严重不良反应为过敏反应，包括中毒性表皮坏死松解症（TEN）和Stevens-Johnson综合征（SJS）等，发生率高。

（二）相关基因

目前已经发现与苯妥英相关的基因有17种，包括HLA-B、CYP2C9、SCN1A、SCN2A、EPHX1、GABRA1和ABCB1等，其中HLA-B、CYP2C9和SCN1A相关研究较多、证据较充分（表3-27）。

表3-27　苯妥英的主要相关基因

（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响

根据PharmGKB数据库中苯妥英相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响苯妥英疗效的主要相关基因为HLA-B、CYP2C9和SCN1A。具体疗效和不良反应影响见表3-28。

（四）临床用药指导

1.指导临床用药的基因检测

根据相关基因与药物剂量、不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测HLA-B相关等位基因，以判断苯妥英不良反应风险。已经服用苯妥英数月并且无任何不良反应的患者，仍建议检测HLA-B*15：02：01等位基因，以避免不良反应的发生。

表3-28　主要相关基因多态性对苯妥英疗效或不良反应的影响

^# rs1799853为CYP2C9＊2，目前证据显示它在中国人群中无突变，可以不予检测

在患者可安全使用苯妥英时，建议检测CYP2C9和SCN1A相关基因型，来指导用药剂量的调整。

2.指导临床用药的剂量调整

CPIC和DPWG基于CYP2C9代谢型对给药剂量调整的建议见表3-29。建议据此调整苯妥英给药方案。

此外，可根据SCN1A相关基因型酌情调整剂量。

表3-29　CPIC和DPWG基于CYP2C9代谢型对苯妥英给药剂量调整的建议

注：警惕有害药物事件（adverse drug events，ADEs），如运动失调、眼球震颤、发音困难、镇静等症状发生

【参考文献】

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2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3106

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6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Phenytoin_HCSC_06_04_15.pdf

7.https://www.PharmGKB.org/redirect.jsp?p=https%3A%2F%2Fgithub.com%2FPharmGKB%2Fcpic-guidelines%2Fraw%2Fmaster%2Fphenytoin%2F2014%2F25099164.pdf

8.Swen JJ，Nijenhuis M，de Boer A，et al. Pharmacogenetics：from bench to byte-an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011，89（5）：662-673.

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11.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=3812718

12.https://www.PharmGKB.org/haplotype/PA165954769#tabview=tab3&subtab=

执笔：林　艳　刘鲲鹏
审校：李成辉　张相林