苯妥英(phenytoin)是常用的抗癫痫药物。其具体机制尚不明确。一般认为,本药主要通过增加细胞钠离子外流,减少钠离子内流,而使神经细胞膜稳定,提高兴奋阈,减少病灶高频放电的扩散。苯妥英适用于各种癫痫 发作和癫痫持续状态,也可用于治疗三叉神经痛。其主要严重不良反应为过敏反应,包括中毒性表皮坏死松解症(TEN)和Stevens-Johnson综合征(SJS)等,发生率高。
目前已经发现与苯妥英相关的基因有17种,包括HLA-B、CYP2C9、SCN1A、SCN2A、EPHX1、GABRA1和ABCB1等,其中HLA-B、CYP2C9和SCN1A相关研究较多、证据较充分(表3-27)。
表3-27 苯妥英的主要相关基因
根据PharmGKB数据库中苯妥英相关基因的证据级别以及国内临床实践经验,影响苯妥英疗效的主要相关基因为HLA-B、CYP2C9和SCN1A。具体疗效和不良反应影响见表3-28。
根据相关基因与药物剂量、不良反应的关系,以及在中国人群的分布频率,建议检测HLA-B相关等位基因,以判断苯妥英不良反应风险。已经服用苯妥英数月并且无任何不良反应的患者,仍建议检测HLA-B*15:02:01等位基因,以避免不良反应的发生。
表3-28 主要相关基因多态性对苯妥英疗效或不良反应的影响
# rs1799853为CYP2C9*2,目前证据显示它在中国人群中无突变,可以不予检测
在患者可安全使用苯妥英时,建议检测CYP2C9和SCN1A相关基因型,来指导用药剂量的调整。
CPIC和DPWG基于CYP2C9代谢型对给药剂量调整的建议见表3-29。建议据此调整苯妥英给药方案。
此外,可根据SCN1A相关基因型酌情调整剂量。
表3-29 CPIC和DPWG基于CYP2C9代谢型对苯妥英给药剂量调整的建议
注:警惕有害药物事件(adverse drug events,ADEs),如运动失调、眼球震颤、发音困难、镇静等症状发生
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执笔:林 艳 刘鲲鹏
审校:李成辉 张相林