前言

近20年来，循证医学推动了医学的巨大进步，但多数循证医学的研究来自严格控制条件的小范围人群，其证据难以推及“真实世界”的所有个体，这也是在很多患者，其疾病治疗效果不满意或不良反应难以避免的原因所在。从1990年人类基因组计划启动至今，国际医学界研究个体间基因差异与疾病发生发展机制及药物疗效的相关性，已积累大量研究数据。2011年，美国在此基础上首次提出“精准医学”（precision medicine）概念。2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个新的医学时代。

那么，如何准确地理解和把握“精准医学”和“精准治疗”？在医学发展如此迅速的21世纪，我们如何让它真正地落地呢？

精准医学是指在大样本研究获得疾病分子机制的知识体系基础上，以生物医学（特别是组学数据）为依据，根据患者个体在基因型、表型、环境和生活方式等各方面的特异性，应用现代遗传学、分子影像学、生物信息学和临床医学等方法与手段，制订适用于个体的精准预防、精准诊断和精准治疗方案。精准治疗（本书主要论述精准药物治疗）是精准医学体系中与临床工作关系最密切、最富于实际临床意义，也即最能“落地”的部分：根据人体基因的特征和差异，确定患者对某种药物的适应证、适宜剂量、疗效差异、不良反应风险及干预措施等，从而针对某个体进行准确的药物治疗。

精准医学的出现适应于人类基因组计划的完成、生物医学分析技术的长足进步、大数据工具的不断涌现，是医学科学发展的必然结果，可谓“生正逢时”。它让我们得以从基因层面进一步阐释循证医学所不能解释的临床治疗个体差异。精准医学并不仅仅是概念上和理论上的，而是现实可及的，是可以真正“落地”的。疗效最大化，损害最小化，资源最优化是运用精准医学的核心目的。

精准医学与循证医学（传统标准化治疗、临床路径等）并不矛盾，它们是基于不同医学证据模式的两种不同临床决策执行路径。与循证医学相比，精准医学在循证决策的基础上，更加依赖于受治者的个体化基因信息差异而不是施治者的经验决策能力。循证医学与精准医学的并行应用可以显著提高对疾病治疗的把握。

近年来，国际医疗模式已经发生了深刻的变革。以精准医学为指导的各种新型诊疗标准不断出现并被临床采用，在极大提高治疗安全性和有效性的同时，显著降低了医疗费用支出。以预防血栓的抗凝药华法林为例，美国每年新增用药患者200万人，若为每位患者实施300美元的华法林相关基因检测，再根据基因检测结果制订个体化治疗方案，则每年可减少10万例华法林相关的严重不良反应，预计节约医疗费用开支可达11亿美元左右。正因为与精准治疗相关的基因检测可降低医疗费用，所以美国蓝十字和蓝盾联盟（BlueCross BlueShield）等保险公司已经将某些药物相关基因检测纳入医疗保险支付项目。

我国临床医学面临着巨大的挑战。据《中国卫生和计划生育统计年鉴》（2014版）统计数据显示，慢性非传染性疾病（简称慢病）已成为我国城乡居民面临的主要健康问题，心脑血管疾病、慢性呼吸疾病、糖尿病、恶性肿瘤和神经精神疾病是其中最主要的五大类慢病。根据2013年调查结果，15岁及以上居民中慢病总患病率为245.2‰（其中城市和农村分别为263.2‰和227.2‰），其中心脏病、高血压、脑血管病、慢阻肺、糖尿病、恶性肿瘤的总患病率（城市患病率和农村患病率）分别为22.1‰（25.9‰ 和18.3‰）、142.5‰（161.8‰ 和123.1‰）、12.2‰（12.1‰ 和12.3‰）、7.2‰（6.2‰ 和8.1‰）、35.1‰（48.9‰和21.3‰）和2.9‰（3.5‰ 和2.3‰）。从主要疾病死亡率看，排名前四位的恶性肿瘤、心脏病、脑血管病、呼吸疾病均属于慢病，2013年其构成比分别为25.47%、21.6%、20.27%和12.37%，累计构成比达到总体死亡率的79.71%。

2013年我国卫生总费用高达31 868.95亿元（慢性病防治支出占卫生总费用的80%），其中国家、社会和个人支出比例分别为30.1%、36%和33.9%。卫生总费用中的医保基金支出比重超过30%，其中支付药费超过5000亿元人民币。据世界卫生组织预计，到2025年中国慢病直接医疗费用将超过5000亿美元，其中药物费用约占50%。依照目前循证医学证据指导治疗，各种慢病控制达标率都不甚满意（哮喘、糖尿病、抑郁症等约60%，风湿性关节炎、骨质疏松等不到50%，肿瘤不足25%）。若按照现有慢病标准治疗和费用支出模式保守估计，约有50%的药物费用属于无效支出。由于精准治疗相关药物几乎涉及所有常见慢病，因此如果全面开展精准治疗，仅以将医保的无效药费支付减少20%计算，每年可为国家节约至少500亿美元的支出。

此外，业已存在的药物不良反应现状让人触目惊心。国家食品药物监督管理局统计数据显示，我国每年有250万人因严重药物不良反应而入院治疗，每年有20万人死于药物不良反应。精准治疗的开展，也将显著减少药物不良反应的发生，在减少相关医疗支出的同时，具有极其重大的社会意义。

药物基因组学、个体化治疗和精准医学是一脉相承的。药物基因组学是从基因组角度探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响。药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄和作用靶点，主要与蛋白质有关，这些蛋白质包括药物受体、转运体和代谢酶等。所有蛋白质都是由于相应编码基因被调控基因调控后，经转录、翻译和翻译后修饰而来。编码基因发生突变可能导致蛋白质的氨基酸序列发生改变，随之引起蛋白质功能发生增强、减弱或缺失等变化，从而引起药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的改变，或者引起药物与其作用靶点结合能力增强、减弱或消失，最终影响药物效应。除了上述蛋白质编码基因外，调控基因发生突变后，调控能力的变化也会影响药物效应。此外，环境变化引起的基因功能变化，并不改变基因序列，而是改变基因的调控或蛋白质的翻译后修饰，此为表观遗传学关注内容，但表观遗传学与药物效应的研究目前尚难获得足够多的证据，其分析技术手段目前也停留在研究阶段，尚未进入临床。综上，药物基因组学通过直接检测基因序列，建立了基因序列差异与药物效应的关联，所用的分析技术手段已经进入临床应用，因此药物基因组学是目前最能落地、最能直接在临床应用的方向。

目前，由美国NIH资助、斯坦福大学遗传学系建立的PharmGKB数据库（https://www.PharmGKB.org/）已经实现对精准治疗和药物基因组学证据的实时更新。该数据库包括各个国家批准的需要基因信息指导进行精准治疗的药物（以下简称精准治疗药物）说明书内容，如美国食品和药物监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）、加拿大卫生部（英文Health Canada，法文Santé Canada，HCSC）、日本药物与医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA），还包括临床药物基因组学应用联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）和荷兰皇家药师协会药物基因组学工作组（Dutch Pharmacogenetics Working Group，DPWG）等机构推出的一系列精准治疗药物治疗以及剂量调整指南。至本书截稿日（2016年4月底），PharmGKB数据库中已经收载的各国药物管理机构的药物说明书为199种（其中FDA 171个，EMA 89个，HCSC 102个，PMDA 28个），均标明了与疗效或不良反应有关的靶点基因或代谢酶基因。在上述199种精准治疗药物中，有116种已经在中国上市，但其中除了10个靶向治疗药物以外，仅卡马西平一种非靶向药物的中国说明书中标明了需要对HLA-B＊1502进行基因检测，与其他国家存在很大差异。

我国精准治疗的启动并不落后。王辰研究团队等早在2004年就已经开始药物基因组学研究，2012年起建立了我国的精准药物治疗体系，制订治疗指南并对部分人群开展个体化精准治疗，2015年底已在全国100余家三甲医院建立了精准医学的基因检测实验室，能开展200多种精准治疗药物的相关基因检测及精准治疗。为进一步推动精准医学在我国临床研究和应用领域的“落地”，2015年12月在长期协同工作的基础上，由中日友好医院倡议并牵头，北京医院、北京安贞医院、北京儿童医院、北京妇产医院、北京友谊医院、北京大学肿瘤医院、上海瑞金医院、上海市精神卫生中心、四川大学华西医院、武汉同济医院、南方医科大学南方医院、哈尔滨医科大学附属第二医院、郑州大学第一附属医院、重庆医科大学附属第一医院、吉林大学第一医院、江苏省人民医院、中山大学孙逸仙纪念医院、兰州大学第一医院、内蒙古自治区人民医院、新疆医科大学第一附属医院、山东省千佛山医院和上海市临床检验中心等20余家国内三甲医院和机构共同发起的“中国精准医学临床研究与应用联盟”正式成立。“中国精准医学临床研究与应用联盟”成立的宗旨，是在“规范，协同，整合，共赢”的原则下，构建规范的技术、培训、服务和管理平台或路径，指导全国开展多病种队列建设，积极开展精准医学临床研究与应用体系构建。我国的精准医学事业需要尽快与国际接轨。当前，我们面临着精准医学知识的传播与普及、相关技术手段的应用和推广、管理制度的建立和执行、临床诊疗标准的建立与完善等一系列需要完成的工作和挑战。

为了帮助读者了解已经在我国上市的精准治疗药物中，哪些已知与患者的特定基因有关，以及如何根据患者的基因信息更加准确地开展药物治疗，有必要将目前业已成熟的国际资讯向国内进行系统介绍，这也是“中国精准医学临床研究与应用联盟”成立后，我们联合各成员单位一起编写这本《精准医学：药物治疗纲要》的主要意图。

精准医学是医学发展的必然趋势。虽然我国和发达国家相比，仍然存在着一定差距，但我们应当充分利用人类医学科学积累的研究成果，结合我国临床资源优势，加快推进精准医学基础和临床研究进程，为疾病的预防、诊断和治疗提供新的策略和方法，为中国人民谋求更多健康福祉。

感谢来自中国精准医学临床研究与应用联盟21家共同发起单位的146位执笔和审校者，利用自己的业余时间共同完成了本书的编写工作。随着精准医学的快速发展以及相关证据的不断更新，我们将陆续出版新的版本，不断完善与充实《精准医学：药物治疗纲要》的内容。由于编者能力有限，书中难免存在不足乃至错误之处，恳请读者给予指正。

王辰
中国工程院院士
中日友好医院院长
中国精准医学临床研究与应用联盟主席
姚树坤
中日友好医院副院长
中国精准医学临床研究与应用联盟常务副主席