曲马多(tramadol)为阿片类中枢性镇痛药,但与阿片受体有很弱的亲和力,能够抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取。本药主要用于缓解癌症疼痛、骨折或术后疼痛等各种中度至重度疼痛。其主要不良反应为恶心、呕吐、出汗、口干、眩晕、嗜睡等。
目前已经发现与盐酸曲马多相关的基因有CYP2D6、CYP3A4、ABCB1、SLC22A1和OPRM1,其中CYP2D6、OPRM1和ABCB1相关研究较多、证据较充分(表3-10)。
表3-10 曲马多的主要相关基因
根据PharmGKB数据库中曲马多相关基因的证据级别以及国内临床实践经验,影响曲马多疗效的主要相关基因为CYP2D6、OPRM1和ABCB1。具体疗效和不良反应影响见表3-11、表3-12。
表3-11 CYP2D6代谢型对曲马多疗效或不良反应的影响
# CYP2D6基因较为复杂,具体单倍型分布频率及与代谢型的对应关系见附录1
表3-12 其他基因的多态性对曲马多疗效或不良反应的影响
根据相关基因对药物剂量、疗效以及不良反应的影响,以及其在中国人群的分布频率,建议检测CYP2D6相关代谢型及OPRM1、ABCB1相关基因型,以指导曲马多的精准治疗。
DPWG基于CYP2D6代谢型对给药剂量调整的建议见表3-13。建议据此调整曲马多治疗方案。
表3-13 DPWG基于CYP2D6代谢型对曲马多给药剂量调整的建议
FDA及HCSC说明书中提到近7%的群体CYP2D6活性下降,基于Ⅰ期群体PK分析,慢代谢者体内曲马多浓度比快代谢者高近20%,而其活性代谢物M1降低40%。在体外药物相互作用研究中,CYP2D6抑制剂氟西汀、阿米替林、奎尼丁不同程度抑制了曲马多的代谢,其对于药物的有效性和安全性未知。联合使用5-羟色胺摄取抑制剂和单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制剂可能增加发生不良反应的风险。
1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA451735
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4988
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5243
4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565
5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Acetaminophen_and_tramadol_FDA_drug_label_Oct-15-2013.pdf
6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Acetaminophen_and_Tramadol_HCSC_05_04_15.pdf
7.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Tramadol_HCSC_06_05_15.pdf
8.Swen JJ,Nijenhuis M,Boer A,et al. Pharmacogenetics:from bench to byte—an update of guidelines. Clinical Pharmacology & Therapeutics,2011,89(5):662-673.
9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1799971
10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1045642
执笔:杨依磊 时海燕
审校:李 妍 孙 伟