华法林(warfarin)为香豆素类抗凝剂的一种,具有对抗维生素K的作用,通过抑制维生素K参与凝血因子在肝脏的合成而发挥抗凝作用。本药主要用于预防和治疗静脉血栓、肺血栓栓塞、心房纤维性颤动和心脏瓣膜置换术等所致的血栓并发症。其不良反应主要为剂量过度导致的出血和剂量不足导致的血栓。
目前已经发现与华法林相关的基因有12种,包括CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53和NQO1等,其中CYP2C9和VKORC1的相关研究较多、证据较充分(表3-1)。
表3-1 华法林的主要相关基因
根据PharmGKB数据库中华法林相关基因的证据级别以及国内临床实践经验,影响华法林疗效的主要相关基因为CYP2C9和VKORC1。具体疗效和不良反应影响见表3-2。
根据相关基因与药物剂量、疗效及不良反应的关系,以及在中国人群的分布频率,建议检测CYP2C9以及VKORC1相关基因型,以指导华法林的精准治疗。
表3-2 主要相关基因多态性对华法林疗效或不良反应的影响
# rs1799853为CYP2C9 * 2,目前证据显示它在中国人群中无突变
& rs1057910为CYP2C9 * 3
(1)起始剂量:
基于CYP2C9和VKORC1相应SNP位点的基因型,华法林的起始剂量建议见表3-3。
表3-3 基于CYP2C9和VKORC1基因型的华法林起始剂量调整(mg)
# 体重<60kg的患者,华法林维持剂量调整至7.5mg
& 体重<45kg的患者,华法林维持剂量调整至2.5mg
(2)维持剂量:
基于CYP2C9和VKORC1相应SNP位点的基因型,华法林的维持用量建议见表3-4。
表3-4 基于CYP2C9和VKORC1基因型的华法林维持剂量调整(mg/d)
遗传性或获得性蛋白C(PROC)或其辅因子蛋白S(PROS1)缺乏者,在接受华法林治疗时,可能发生组织坏死。故FDA要求在华法林治疗前进行PROC和PROS1的检测。有报道称,在开始华法林治疗的5~7天内,联合使用肝素,可减少发生组织坏死的风险。当出现疑似组织坏死表现时,应停止使用华法林,改用肝素抗凝。
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8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1799853
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执笔:林 艳 陈文倩
审校:王鹤尧 张 健