精准医学：药物治疗纲要最新章节_王辰著

一、华法林

（一）药物简介

华法林（warfarin）为香豆素类抗凝剂的一种，具有对抗维生素K的作用，通过抑制维生素K参与凝血因子在肝脏的合成而发挥抗凝作用。本药主要用于预防和治疗静脉血栓、肺血栓栓塞、心房纤维性颤动和心脏瓣膜置换术等所致的血栓并发症。其不良反应主要为剂量过度导致的出血和剂量不足导致的血栓。

（二）相关基因

目前已经发现与华法林相关的基因有12种，包括CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53和NQO1等，其中CYP2C9和VKORC1的相关研究较多、证据较充分（表3-1）。

表3-1　华法林的主要相关基因

（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响

根据PharmGKB数据库中华法林相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响华法林疗效的主要相关基因为CYP2C9和VKORC1。具体疗效和不良反应影响见表3-2。

（四）临床用药指导

1.指导临床用药的基因检测

根据相关基因与药物剂量、疗效及不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测CYP2C9以及VKORC1相关基因型，以指导华法林的精准治疗。

表3-2　主要相关基因多态性对华法林疗效或不良反应的影响

^# rs1799853为CYP2C9 ^＊ 2，目前证据显示它在中国人群中无突变

^& rs1057910为CYP2C9 ^＊ 3

2.指导临床用药的剂量

（1）起始剂量：

基于CYP2C9和VKORC1相应SNP位点的基因型，华法林的起始剂量建议见表3-3。

表3-3　基于CYP2C9和VKORC1基因型的华法林起始剂量调整（mg）

^# 体重＜60kg的患者，华法林维持剂量调整至7.5mg

^& 体重＜45kg的患者，华法林维持剂量调整至2.5mg

（2）维持剂量：

基于CYP2C9和VKORC1相应SNP位点的基因型，华法林的维持用量建议见表3-4。

表3-4　基于CYP2C9和VKORC1基因型的华法林维持剂量调整（mg/d）

3.其他因素对疗效和不良反应的影响

遗传性或获得性蛋白C（PROC）或其辅因子蛋白S（PROS1）缺乏者，在接受华法林治疗时，可能发生组织坏死。故FDA要求在华法林治疗前进行PROC和PROS1的检测。有报道称，在开始华法林治疗的5～7天内，联合使用肝素，可减少发生组织坏死的风险。当出现疑似组织坏死表现时，应停止使用华法林，改用肝素抗凝。

【参考文献】

1.https://www.PharmGKB.org/drug/PA451906

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1559

3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/79001

4.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/009218s107lbl.pdf

5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Warfarin_HCSC_06_08_15.pdf

6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Warfarin_CPIC_guidelines.pdf

7.Johnson JA1，Gong L，Whirl-Carrillo M，et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther，2011，90（4）：625-629.

8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1799853

9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1057910

10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=9923231

执笔：林　艳　陈文倩
审校：王鹤尧　张　健