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【导读】
随着围产医学和诊疗技术的不断发展，世界范围的新生儿重症监护病房（NICU）的工作重点已转移到对早产儿的救治管理。营养支持是早产儿治疗中的重要组成部分。大量基础及临床研究探讨了不同营养途径、种类、剂量、疗程和结局对早产儿近/远期合并症、体格及神经系统发育的影响；从长远角度来看，对促进神经系统发育、改善远期预后有重要意义；从喂养种类的角度来讲，母乳是所有新生儿的最佳营养来源，而早产儿获益远大于足月儿。早产儿母乳喂养已成为世界公认的改善远期预后的黄金标准措施。
早产儿母乳成分与足月儿母乳不同，其营养价值和生物学功能更适合早产儿的需求，人工喂养的任何模仿措施都达不到母乳的神奇效果。从营养成分来看，早产儿母乳中蛋白质含量高，乳清蛋白与酪蛋白比例达70∶30，利于早产儿的快速生长；脂肪和乳糖含量较低，易于消化吸收；钠盐较高，利于补充早产儿的代谢丢失。从生物学功能的角度分析，早产母乳中的某些成分包括激素、肽类、氨基酸、糖蛋白等能促进胃肠功能的成熟；母乳中有抗微生物因子（分泌型IgA、乳铁蛋白、溶菌酶、寡聚糖等）、抗炎症因子（抗氧化物、表皮生长因子、细胞保护因子等）和白细胞（中性粒细胞、吞噬细胞和淋巴细胞）等，不仅提供保护性免疫物质，还对早产儿免疫功能的发育起调节作用。
早产母乳中的长链多不饱和脂肪酸，如二十二碳六烯酸、花生四烯酸和牛磺酸，对促进早产儿中枢神经系统和视网膜的发育有积极意义；母乳中还含有多种未分化的干细胞，对整个生命过程的健康有潜在影响。母乳喂养的益处存在量效关系，喂养量越大，效果越佳 ［1］ 。
早产儿母乳有调节免疫、抗感染、抗炎、保护消化道黏膜的作用，母乳中还含有多种未分化的干细胞，潜在影响早产儿的远期健康。美国国家儿童健康与发展研究所（National institute of children's health and development，NICHD）进行了多项母乳喂养的研究，包括随机对照研究、病例对照研究和meta分析等，均表明生后第1年持续母乳喂养3个月能降低婴幼儿时期中耳炎的患病率50%，持续纯母乳喂养4个月能够降低呼吸道感染住院率72%（图2-5-1）。母乳喂养者与配方奶粉喂养者比较，前者非特异性肠炎的患病率降低64%；母乳喂养持续6个月能够降低儿童期白血病患病率15%～19%；母乳喂养持续时间3个月与配方奶粉比较，前者在儿童期哮喘发病率降低27%，10岁前哮喘发病率降低40%（表2-5-1）。
图2-5-1 母乳喂养对早产儿生后1岁发
（引自：Bier J A B，Oliver T，Ferguson A，et al. Human milk reduces outpatient upper respiratory symptoms in premature infants during their first year of life.Journal of Perinatology，2002，22（5）：354-359.）
表2-5-1 母乳喂养与婴儿远期预后的剂量效应 ［2］
备注：SIDS，婴儿猝死综合征；RSV，呼吸道合胞病毒；NEC，坏死性小肠结肠炎
目前认为，胃肠道除了基本的消化吸收功能外，还是最大的免疫器官，其结构和防御功能构成了机体强大的黏膜免疫系统，肠道的免疫细胞和众多微生物是黏膜免疫的重要组成部分。免疫营养素是指在肠道内与肠黏膜上皮和免疫细胞相互作用、发挥其辅助免疫防御功能的营养素，如谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）、乳铁蛋白等。 这些免疫营养素在母乳中含量丰富，能调节早产儿的宿主防御机制，促进消化功能，维护肠黏膜屏障的完整性，促进远期健康 。对早产儿来说，这些营养素是条件必需营养素，自身合成有限。在出生早期，来自宫内母体的营养输送中断，而喂养尚不能完全建立的情况下，很容易造成这些营养素的缺乏。研究发现，NEC患儿血浆中谷氨酰胺和精氨酸水平较低。目前已有经肠内外营养途径补充谷氨酰胺和精氨酸的临床对照研究，但尚无明确结论。对于免疫营养素的作用机制、免疫效应、补充途径和安全剂量等仍在继续深入探索中。
母乳喂养可刺激早产儿胃肠道黏膜的成熟与分化，并提供各种消化酶，帮助胃肠道建立消化与吸收功能。母乳喂养量与降低胃肠不耐受程度方面存在量效关系。母乳中有大量各种寡聚糖，在初乳中含量高达20～23g/L，以后逐渐下降，至产后4个月时仅为9g/L。多数寡聚糖不被消化，其发酵产物-短链脂肪酸可为结肠细胞提供营养与能量，促进益生菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，抑制致病菌定植，起到益生元的作用（表2-5-2）。
表2-5-2 母乳中促进早产儿胃肠道功能的活性成分 ［3］
备注：PAF-AH：血小板活化因子-乙酰水解酶；MFGM：乳脂球膜；PUFA：多不饱和脂肪酸
母乳喂养可降低儿童发生炎症性肠病的风险达31%，可能机制在于母乳中存在免疫调节物质以及与人工喂养儿的肠道菌群种类差异。母乳喂养儿当暴露于谷胶蛋白时，发生乳糜泻的风险降低52% ［3］ 。
正常足月儿在出生前后经历了脑发育的快速时期，在1岁时大脑容积增加1倍左右，而早产儿在脑快速发育的阶段提前出生，错失脑发育的黄金时机；另外，早产超未成熟儿罹患各种并发症的风险非常高，包括生长发育迟缓和神经系统并发症等，造成神经发育落后或后遗症风险明显增加。母乳中的多种营养物质包括牛磺酸、胆固醇、ω-3脂肪酸和氨基糖等均与脑发育有相关性，其中N-乙酰神经氨酸是脑细胞糖蛋白和神经节苷脂的主要组分。头颅影像学研究发现，母乳喂养儿的脑神经元和脑白质发育更加完善，为母乳喂养促进脑发育的理论假说提供了可靠证据。
Vohr等 ［4］ 对19个NICU中的1034例超低出生体重儿进行观察分析，研究母乳喂养对早产儿远期预后的影响，比较NICU住院期间及出院后母乳喂养和非母乳喂养的早产儿至矫正18月龄时在体格生长、疾病发生率、再次入院率及神经发育的差别。结果显示，两组在脑白质软化、支气管肺发育不良、住院天数等方面无差异，各项生长参数包括体重、身长和头围也无明显差异；然而母乳喂养的早产儿在行为发育方面表现优异，智力发育指数（mental development index，MDI）、心理运动发育指数（psychomotor development index，PDI）、行为评定量表（behavior rating scale，BRS）评分均高于非母乳喂养组，母乳喂养量达110ml/（kg·d）者，Bayley评分平均增加5分；且MDI、PDI、BRS评分与母乳喂养存在时间-剂量相关性。奶量增加10ml/（kg·d），MDI增加0.53分，PDI增加0.63分，BRS增加0.82分。母乳量<喂养总量的20%者和大于喂养总量的80%者进行比较，后者MDI增高13.1分，PDI增加8.8分。该研究持续到这些早产儿矫正30月龄，母乳喂养组贝利婴儿发育量表（Bayleyscales of infant development Ⅱ）评分高，情绪调节能力佳，在生长指标及脑瘫发生率方面无差异。再到7.5～8岁时随访，进行韦氏智力测试评分，即使对母亲受教育程度和经济状态校正后，母乳喂养的儿童比对照组IQ分高出8.3分（ P <0.0001）。
2016年最新研究共纳入1536名7～11岁儿童及家庭，研究者采用KABC-Ⅱ评估认知能力、发展性神经心理测试（NEPSY-Ⅱ）评估神经发育情况、儿童行为量表（CBCL）评估行为障碍，结果显示，除了已知的母乳能提供婴儿所需的全面营养，降低短期疾病发生率和死亡率外，纯母乳喂养6个月能降低儿童6岁后患品行障碍的发生率56%，母乳喂养时间越长，发生率越低。另外，纯母乳喂养1个月以上的男生学习能力比纯母乳喂养少于1个月的男生高2倍左右，且母亲的认知能力越高，益于其子的认知能力发育，结果具有显著差异 ［5］ 。当然，喂养方式不是行为障碍的唯一影响因素，数据显示母亲患精神疾病、高压、紧张的家庭环境会增加儿童发生行为障碍的风险。
2015年，英国学者 ［6］ 通过对5项前瞻性研究中2208例早产儿的临床meta分析证实，母乳喂养对不同分期的ROP以及严重类型的ROP具有潜在保护作用。母乳喂养的早产儿视觉功能得到明显改善，考虑与母乳中的长链多不饱和脂肪酸、β-胡萝卜素、牛磺酸和维生素E的抗氧化作用有关。Hylan等研究发现，人工喂养的早产儿ROP患病率是母乳喂养儿的2.3倍，后者很少发生需要冷冻治疗的严重ROP，无论是否强化母乳对视觉改善的效果相似。通过脑干听觉诱发电位（brain auditory evoked response，BAER）技术检测发现，母乳喂养儿比人工喂养儿的脑干发育速度更快，母乳喂养可显著改善VLBW的认知功能，改善神经预后；与社会经济地位、B超显示的脑损伤相比，缺乏母乳喂养是极早产儿不良神经预后的主要危险因素 ［7］ 。
与适于胎龄儿（AGA）相比，小于胎龄儿（SGA）尤其没有追赶性生长者更易导致神经系统不良结局，而母乳喂养是重要的保护因素。研究显示 ［2］ ，对不同喂养方式的SGA婴儿在18月龄进行神经发育评估，母乳喂养组的智力发育指数和运动发育指数分别高于人工喂养组8.2分（95% CI ：5.0～11.4）和5.8分（95% CI ：2.8～8.7）。
目前，慢性疾病的患病人群逐渐扩大。最新数据显示，每年慢性疾病死亡人数超过3800万，其中1600万归为慢性疾病造成的过早死亡（年龄<70岁）。就发生率而言，有82%是由于心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病和糖尿病引起的。许多慢性疾病的发展与胎儿期营养有关。许多证据显示孕期、哺乳期和儿童早期所处的环境会影响生理、机体结构、免疫系统、机体代谢和行为方式。因此 ，从怀孕到1岁的这段时期是通过营养干预措施降低患慢性疾病的关键窗口期。早期营养的不同模式对婴儿的生长发育和短期/长期发病率的影响有显著差异。
在20世纪80年代，英国David Barker教授在进行了一系列流行病学研究后，提出健康与疾病的发育起源学说（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）。1998年，英国营养学专家Alan Lucas教授通过历经10年的对早产儿前瞻性队列研究，提出了“营养程序化” （nutrition programming）的概念，即在发育的关键期或敏感期的营养状况将对机体或各器官功能产生长期乃至终生的影响。在人类发育的进程中，细胞在不断地新陈代谢，对早期事件的“记忆”如何在一生中得以“贮存”和“表达”，已成为目前人们探索早期营养程序化基本机制的主要内容。
在人类发育过程中，器官和系统的发育要经过一段对环境敏感且易变的时期，对多数器官和系统而言，这一“时间窗”是在胎儿期和出生后早期。由于基因表达的表观遗传修饰为适应和促进生存提供了“可塑性”，使胎儿易于应对环境如宫内营养不良，胎儿会产生内分泌和生理方面的适应性反应如减少身体大小、改变代谢速度和血流重新分布，以利用有限的营养来维持生存。发育阶段基因造成基因表达的变化将改变一个人在成年后对环境的反应，小于胎龄儿（SGA）在成年更易受到肥胖、糖尿病、高血脂和心血管疾病等不良后果的伤害。多数早产儿在胎儿期生长适宜，由于提前出生导致生存环境发生巨大变化，出生后由于各种合并症、不良环境因素和营养摄入不足使他们生长落后，有相当一部分在足月（预产期）时存在宫外生长迟缓（EUGR）。对这些早产儿来讲，给他们造成伤害的不良事件不是发生在宫内，而是发生在宫外。
母乳喂养对早产SGA来说非常重要。母乳对婴儿而言是纯天然且种属特异性的营养物质，含有许多生物活性分子包括各类激素、生长因子、神经肽和抗炎免疫性成分，其中不少是多功能的且起到协同作用。母乳不仅提供婴儿最理想的营养物质，还能调节机体生理功能。除了早期改善喂养进程、减少NEC和院内感染外，还可降低成年后1型和2型糖尿病、肥胖、高血压、高血脂、哮喘和某些肿瘤的发病风险。
Gillman等 ［8］ 的大样本回顾性队列研究显示，对15 341例9～14岁的儿童进行问卷调查，内容包括婴儿喂养、生长情况、运动及饮食生活方式等方面，结果显示，生后6个月内，9953例（62%）为纯母乳或以母乳喂养为主，4744例（31%）为纯配方奶粉或大部分配方奶粉喂养；母乳喂养者比配方奶粉喂养者超重发病率低，分别为5.7%和7.1%（ OR =0.78）。在校正年龄、性别、能量摄入、体育运动、母亲体重指数以及生活方式等混淆因素后，母乳喂养持续时间6个月者与仅3个月者相比，发生超重比例分别为6.7%和8.4%（ OR =0.8）。结论是母乳喂养持续时间越长，在儿童及青少年期发生超重的风险越小。
通过系统回顾和meta分析发现，母乳喂养儿发生肥胖的几率比人工喂养儿降低24%，每坚持1个月的母乳喂养，超重或肥胖几率下降4%，纯母乳喂养比混合喂养的作用更为明显。关于母乳喂养降低后期发生肥胖症及心血管疾病的机制，目前考虑可能为 纯母乳喂养婴儿可自行调节进食量 ，其生长速度慢于配方奶粉喂养者； 并通过早期自身代谢的调节机制，影响营养行为和成年后体重 。已有研究发现，母乳中含有胰岛素及胰岛素样生长因子、瘦素、胃生长素、脂联素、抵抗素等，这些激素对新生儿及婴幼儿时期的生长发育起重要的调节作用，也是控制食欲和体重的重要调节激素。另外，人工喂养婴儿在生后4个月前过早开始添加辅食，也造成3岁时发生肥胖的风险增加6倍。而肥胖几乎与大多数慢性疾病有关 ［8］ 。
纯母乳喂养持续超过3个月以上可降低1型糖尿病风险近30%，机制可能是由于避免婴儿暴露于牛奶蛋白质β-乳球蛋白，后者可刺激胰腺β细胞发生免疫介导的炎症反应。母乳中含有多种免疫保护性物质，以避免感染，防止发生肠道相关淋巴组织突变和胰岛细胞的免疫损伤反应。对患胰岛素依赖性糖尿病儿童的研究发现，机体中含有对牛乳白蛋白的特异性IgG抗体，可同时作用于胰岛细胞表面的受体蛋白，产生免疫损伤作用。母乳喂养婴儿发生2型糖尿病的风险降低39%，可能机制在于母乳喂养对体重和食欲控制的长期自身调节作用 ［2］ 。
母乳喂养对早产儿出院后乃至整个婴儿期的机体免疫力仍有潜在保护，图2-5-1显示母乳喂养可降低1岁以内发生上呼吸道感染的风险。
纯母乳喂养还可降低特异性皮炎、2岁前牛奶蛋白过敏和4岁前喘息的风险，对有阳性家族史的婴儿保护作用更明显（高达40%）。但不同的临床研究结论还有很多争议和偏倚之处，在某些研究中，对母亲的饮食习惯等因素没有校正。目前多数国内外专家推荐，纯母乳喂养至少4～6个月可以预防婴幼儿过敏性疾病的发生 ［2］ 。
【小结】
积极倡导早产儿母乳喂养，除明显改善早产儿近期预后外，在远期生存方面，可降低中耳炎、呼吸道感染、特异性皮炎、炎症性肠病、儿童期哮喘甚至白血病的发病风险，对促进神经系统发育、降低成年后肥胖、糖尿病、高血压等远期不良预后有重要意义。早产儿从母乳喂养中获益远大于足月儿。早产儿母乳喂养已成为世界公认的预防近期合并症，改善远期预后的黄金标准措施。
（童笑梅）
1.Edmond KM，Zandoh C，Quigley MA，et al. Delayed breastfeeding initiation increases risk of neonatal mortality. Pediatrics，2006，117：e380-e386.
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5.Rochat TJ，Houle B，Stein A，et al. Exclusive Breastfeeding and Cognition，Executive Function，and Behavioural Disorders in Primary School-Aged Children in Rural South Africa： A Cohort Analysis. PLoS Med，2016，13（6）： e1002-e1044.
6.Jianguo Zhou，Vivek VShukla，Denny John，et al.Human Milk Feeding as a ProtectiveFactor for Retinopathy of Prematurity：A Meta-analysis.Pediatrics，2015，136（6）：e1576-e1586.
7.Ruth ALawrence，Robert MLawrence.Breastfeeding：A Guide for the Medical Profession.8 th ed.ElsevierInc，2016.
8.Gillman MW，Rifas-ShimanSL，CamargoCA，et al. Risk of overweight among adolescents who were breastfed as infants. JAMA，2001，285：2461-2467.