下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
创伤后应激障碍（PTSD）是指突发性、威胁性或灾难性生活事件后导致个体延迟出现和长期持续存在的精神障碍。其临床表现包括闯入性症状、回避症状和激惹性增高三大核心症状群 ［41］ 。PTSD在经历过一次创伤或多次创伤的人群中发病率极高，但并非所有经历过创伤的人都会患PTSD。就普通人群而言，经历创伤之后终身患病的理论几率约在40%～90%，而所有的PTSD终生患者估计只有7%～12%。目前尽管围绕PTSD进行了大量研究，但其发病机制至今尚未阐明。双生子研究显示，同卵双生子经历创伤事件后PTSD的发生率明显高于异卵双生子，提示遗传因素可能参与PTSD的发病过程。大量研究也证实遗传因素对PTSD的发生及预后具有重要的临床指导意义。尽管分子遗传学研究方法在精神疾病的研究中被广泛应用，但对PTSD的研究仍然较少。
近年来，随着分子生物学技术的发展和人类基因组工程研究的不断深入，人们逐渐认识到遗传学机制的差异性是许多疾病发生发展中内因的物质基础，即人类疾病的发生发展都有其特有的基因背景。现已证实，基因多态性（genomic polymorphism）是决定人体对各种应激打击易感性与耐受性、临床表现多样性及药物治疗反应差异性的重要因素。从基因背景上深入研究PTSD的发生规律及其与PTSD易患性和预后的关系，不仅为进一步揭示PTSD发病的分子机制提供新的理论认识，更为重要的是，基因多态性的研究将有利于早期发现PTSD易感个体，实现个性化预警，及时有效地采取干预措施，减少PTSD的发生率，具有重要的社会和国防意义。基因多态性有多种表现形式，但最重要和最常见的是单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）。SNP是指基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同的碱基，其中最少一种在群体中出现的频率不小于1%，是人类基因组作图的第三代遗传标记，也是人类基因组中数量最多的一种多态性形式。SNP不仅是一种遗传标记，也直接或间接地与个体间表型差异、疾病易感性或抵抗能力及耐药性差异等相关，是目前基因多态性研究的重点。
目前有人提出PTSD的遗传学研究应更多地关注临床表现，如HPA轴的功能失调、高度警觉和过度的惊跳反应等 ［43］ 。因为这些基本单一的精神病理特征所涉及的基因数目少，可大大简化研究内容，并使之更为清晰明了。但临床上由于PTSD常伴有多种精神性疾患，往往导致其临床表现较为复杂且样本的同质性较差，进一步增大了遗传学研究的难度。因此PTSD的分子遗传学研究应分别针对不同症状群或亚型进行独立分析。不同的症状可以有不同的生理基础，如情感麻木可能与皮质醇水平降低有关；而警觉性增强可能与交感神经系统活动异常有关。只有将PTSD划分为不同症状群才更容易找到相应的遗传易感基因。但目前有关文献中有关PTSD基因遗传易感性研究均存在样本量小的弊端，根本无法进行更细致的亚型划分和比较，往往会使研究本身结果的说服力下降，导致不同研究结果之间甚至有时缺乏可比性。
随着遗传学研究的深入，近年来表观遗传学（epigenetics）在疾病易感性研究中也得到不断发展，越来越多的证据表明表观遗传因素可能会导致PTSD等多种精神障碍的发生。表观遗传学研究大多集中于不涉及DNA序列改变的DNA甲基化和染色质组蛋白修饰等方面。PTSD被认为是遗传易感性与环境因素共同作用的结果，但环境因素最终究竟通过哪些途径发挥作用目前尚不清楚，而DNA甲基化和染色质组蛋白修饰等正是外界环境对基因发挥作用的主要机制之一，如果DNA序列会决定蛋白质的物理结构，那么表观遗传则一定程度上控制着基因表达的数量、时间及表达方式。功能基因表达的精确调控是个体执行正常功能的基础，如果环境因素导致这种基因功能协调性下降或调控失调则必定会引发各种疾病，如白血病、精神障碍等。
Tsankova等2006年利用小鼠抑郁模型对海马区脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的5种剪接变异体Ⅰ～Ⅴ进行研究，结果发现应激导致海马BDNF两个可变剪接体Ⅲ和Ⅳ的表达持续性下调，这种改变可在长期给予抗抑郁剂丙米嗪后发生逆转。与此同时，慢性应激还可引起组蛋白H32K27的不可逆性去甲基化，进而抑制转录的进行，表明慢性应激使该基因启动子区发生了持久性改变。虽然该研究在抑郁模型中进行，但海马功能异常是PTSD和抑郁的共同通路，提示表观遗传学机制在PTSD的发展中可能具有重要作用。
Mustapic等研究发现PTSD患者与健康志愿者的多巴胺β羟化酶（dopamine β-hydroxylase，DBH）基因21021 C/T多态性分布无显著性差异，但CC基因型的PTSD患者与健康志愿者相比血清DBH活性显著降低，这种差异可能正是表观遗传对PTSD易患性的一个重要的作用机制。此外，胚胎遗传物质如DNA结构的改变往往也会诱发基因功能的变化，神经科学研究者最近已开始着手研究胚胎遗传机制在生理学、神经病理学和行为学中的作用。例如，在动物模型中产前紧张糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）暴露或抑制/敲除，2型11β-羟基脱氢酶致使母体胎盘膜GR降低，结果导致持续高血压、高血糖、HPA增长以及焦虑等行为异常。同样在人类中，出生后体重轻的婴儿在整个一生中皮质醇血浆水平往往都很高。此外，妊娠的母亲同样也会将其HPA疾病以及神经精神疾病遗传给后代。提示PTSD症状可能由母亲和婴儿在皮质醇水平以及情绪影响基因或胚胎机制在两代间传递。
除上述因素外，性别、年龄和种族等因素对PTSD的影响也不可忽略，同样需纳入研究的范围。动物实验发现5-羟色胺转运体启动子区长等位基因（5-HTTLPR），对雌性猕猴早期的生活压力具有一定的调节作用。这也可能是人类在相同创伤应激条件下，女性与男性相比更易患PTSD的原因。另外，年龄和不同种族遗传背景对基因多态性也有一定影响。研究显示，儿童时期经历创伤事件在成年时期发生PTSD的几率为17%，显著高于青春期的几率13.3%。此外，研究还发现5-HTTLPR等位基因在中国汉族人群出现的频率与美国黑人、白人及西欧人种有显著性差异，而与日本人相似。因此，PTSD易患性的研究对象同样应考虑性别、年龄和种族的影响，这有助于更准确、更全面地探讨PTSD的遗传易感性。
目前，有关PTSD的共症，如抑郁症及其他精神紊乱性疾病的神经生物学和遗传学研究尽管已取得一定进展，但由于种种原因，尚很少见有关PTSD遗传学研究的报道。PTSD的遗传易感性研究有助于进一步加深对精神紊乱症的理解并揭示这些疾病发生的分子基础。下面将通过目前发现的有关主要候选基因的研究现状，深入探讨PTSD关联研究所取得的分子遗传学研究成果，为将来进一步研究PTSD的遗传易感性并进一步深入研究其发病机制奠定了基础。
5-羟色胺系统参与人类有关的情绪调节，虽然该系统在PTSD病理中的作用机制目前尚不清楚，但5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）被认为与PTSD的核心症状，如情绪不稳、易激惹及睡眠异常等有关。在5-羟色胺系统中，5-羟色胺转运体（5-hydroxytryptaminen transporter，5-HTT）基因是研究最广泛的基因之一，其与应激性事件后的5-羟色胺能活性增强有关，5-羟色胺能活性异常可能与应激反应有关，可介导情感异常，导致PTSD的易感性。因此，调控5-羟色胺系统基因可能会在PTSD的易感性或生命过程中对各种应激物的抑郁反应发挥一定的作用。
人类5-HTT表达过程中的等位基因变异是由于含两个主要等位基因的启动子区（5-HTTPR）多态性引起，该等位基因为长等位基因（L）和短等位基因（S），似乎与应激反应引起的各种焦虑有关。体外实验表明5-HTTPR长等位基因（L）中的5-HTT转录活性比短等位基因（S）高两倍，提示5-HTT基因转录水平可能受启动子区基因突变的影响。Lee等对100例PTSD患者和197名健康志愿者5-HTTPR进行分析，发现PTSD患者的SS基因型显著高于健康对照。但遗憾的是对照组从未经历过创伤，因此，他们当中的一些人在经历创伤后是否会发生PTSD尚不清楚。Kilpatrick等以飓风受灾人群为研究对象，结果发现5-HTTPR基因多态中的S等位基因能显著增加PTSD的发生风险，最高发生风险是同时具有SS基因型、低社会支持及强飓风创伤暴露者。
虽然目前有关5-HTT基因与PTSD的研究较少，但仍由许多研究探讨了5-HTTPR与应激反应的关系。一项大样本的双生子研究显示5-HTTPR含有SS或SL的个体在应激性事件后易产生PTSD的抑郁性反应，进一步分析结果显示5-HTT基因多态与应激后情感障碍的发生有关。因经历创伤性事件后PTSD与抑郁障碍往往同时发生，提示5-HTT基因特别是S等位基因在PTSD的发病中具有重要作用，但尚需在大样本中进一步加以验证。
另有研究表明SS或SL等位基因携带者在遇到恐惧刺激时杏仁核活性高于LL等位基因，而SL携带者焦虑程度比LL低，提示恐惧和焦虑可能均与5-HTT基因突变有关，但有关5HTT基因多态性与PTSD焦虑之间的关系仍存在争议。大量研究表明在经历创伤当年，45%的PTSD患者与其共症抑郁之间存在一定的联系。因为多数遗传学研究都是有关应激反应对抑郁发病的影响。但并非所有研究结果均一致，一些研究表明，拥有两个短等位基因（SS或SL）的5-HTT多态性的个体比只有一个或两个长等位基因（LL）的个体对应激更为敏感。但也有研究表明除5-HTT基因型的44bp多态性和双相性精神障碍之间有微弱的联系外，和精神紊乱发病起始关联性并不显著。
总之，5-HTT可能对应激反应程度发挥一定的作用，其基因突变可调节个体对应激产生的抑郁敏感度。尽管5-HTT和PTSD易感性的研究较少，但对恐惧刺激引起杏仁核活性的提高，与纯合LL基因相比更可能发生在携带有纯合SS基因或杂合SL基因的个体上。
多巴胺系统功能异常被认为与PTSD等多种精神疾病的发生有关，动物实验表明杏仁核、前额叶内侧皮层的多巴胺能神经元对应激高度敏感，慢性应激会明显导致多巴胺系统功能的增强。临床研究显示，血清多巴胺水平与PTSD症状有关，PTSD患者尿液中的多巴胺及其代谢产物高香草醛浓度增高，其水平与症状严重程度紧密相关。因此，多巴胺在PTSD发病机制中可能发挥重要作用。
有关多巴胺系统与PTSD的易感性研究，研究较多的是多巴胺D2受体（D2 dopamine receptor，DRD2）基因。DRD2基因上存在TaqI A多态位点，具有2种等位基因A1和A2，以及3种基因型A1/A1、A1/A2和A2/A2。早期对37例患PTSD和19例健康越战退伍老兵的DRD2基因检测发现，59.5%的PTSD患者携带有A1等位基因，而对照组仅5.3%携带该等位基因，提示DRD2基因变异与PTSD存在关联。但对52例PTSD患者和87名健康志愿者的DRD2多态性关联分析却并未发现两组中A1等位基因频率有显著差异。Young等根据饮酒量将PTSD患者分组后发现，高饮酒量组的A1等位基因频率高于对照组及低饮酒量组，而低饮酒量组与对照组无显著差异，提示DRD2 A1等位基因可能仅与酗酒者的PTSD存在关联。早期Lawford等对63例PTSD患者进行为期8周的帕罗西汀治疗后发现携带A1等位基因的患者社会功能方面的改善明显优于未携带者。最近他们对57例未经治疗的PTSD患者进行调查，结果显示携带DRD2 A1等位基因的PTSD患者抑郁、焦虑等症状及社会功能损害均较不携带此等位基因者严重，提示该基因型可能与PTSD的易感性有关。
除DRD2外，也有少量研究针对多巴胺系统中的其他候选基因。Segman等对多巴胺转运体SLC6A3基因的研究，发现该基因3’端非翻译区的一个可变数目串联重复（variable number tandem repeat，VNTR）多态性与PTSD的发生有关。该VNTR多态性具有9个和10个重复序列的两种等位基因，组成9-9、9-10及10-10三种基因型，其中43%的PTSD患者携带9个重复序列的等位基因，显著高于健康对照（30.5%），而且PTSD患者中9个重复序列纯合子（20.4%）也显著高于后者（9.5%），提示SLC6A3基因中携带9个重复序列等位基因的个体患PTSD的风险性较高（表6-3）。但Pivac等对单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）第13个内含子基因多态性的研究却并未发现与PTSD存在关联。
表6-3 PTSD及正常对照中SLC6A3基因9个和10个重复序列等位基因和基因型频率及两组间的卡平方检验
糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）是一种由HPA轴应激反应产生，对外周新陈代谢以及各种大脑功能起调节作用的重要受体。研究表明，PTSD患者糖皮质激素活性失调，其机制目前尚不清楚。海马GR在GR负反馈调节中发挥重要作用。抑郁和PTSD患者中的负反馈调节往往出现异常，可能与这些精神疾病的发病机制有关。
尽管有研究表明GR基因的N363S和BclI多态性与GR的超敏现象有关，因此可能也与PTSD的发生有关。但Bachmann等以160例经历越南战争的退伍老兵为研究对象，其中118例为PTSD患者，42例为正常对照。对该多态性研究结果显示，尽管N365S多态性与PTSD无关，但BclI GG基因型在PTSD患者中的频率（0.11）明显低于正常对照组（0.16），且BclI GG基因型与PTSD患者的基础皮质醇水平呈显著负相关（ r =-0.71； P =0.048）。提示GR基因的BclI多态性可能与PTSD的易感性有关。
作为热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的一种共同分子伴侣，FKBP5能直接与结合于GR上的HSP90结合，并通过调节GR的活性调节糖皮质激素与GR的结合，可能是一个与PTSD有关的候选基因。以762名来自贫困黑人社区的成年人为研究对象，通过谈话和调查问卷，了解其童年受虐待以及以后生活中遭受其他创伤的经历，并对PTSD患者根据PTSD症状量表（PTSD symptom scale，PSS）评分以评价症状的严重程度。结果发现，该人群中70.5%在儿童时期未遭受身体或性虐待（no child abuse），22.7%在儿时曾遭受身体或性虐待（1 type of child abuse），6.8%儿童时曾遭受身体和性虐待（2 types of child abuse）。其中后两者占总数的29.5%，在以后遭受创伤如意外或抢劫发生PTSD的严重程度为儿童时未受虐待人群的2-3倍。
为探讨FKBP5基因多态性与PTSD易感性之间的关系，对已筛选出的8个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）进行检测。结果表明，尽管这些SNPs均不能直接预测PTSD发生的风险性，但其中四种SNPs，分别为rs9296158，rs3800373，rs1360780及rs9470080能很好地预测儿童时期遭受虐待者在成年经历创伤事件后患PTSD的风险性，其中rs9296158 SNP基因型为AA的个体患PTSD的风险性显著降低（ P <0.001），而rs9296158、rs1360780和rs9470080 SNP基因型分别为CC、TT和TT的个体则显著提高患PTSD的风险性（ P <0.002，表6-4）。上述基因多态性检测结果表明，尽管这些PTSD患者普遍存在两种特异性FKBP5基因变异，但并不能很好地预测PTSD发生的风险性，PTSD的发生可能是某种或某些特定基因与早期创伤联合作用的结果。上述结果表明一些基因变异往往造成儿童脑细胞对应激更加敏感并可持续终生，进而促进其成年后PTSD的发生。该研究为风险因素条件下进行复杂精神疾病的遗传研究提供了重要启示，可能是PTSD易患性未来研究的一个新的方向。
表6-4 FKBP5基因型与儿童时期遭受虐待之间的相互作用预测成年PTSD发生的风险性
注： a P<0.001， b P<0.002；儿童时期未遭受身体或性虐待（no child abuse）；在儿童时曾遭受身体或性虐待（1 type of child abuse）；儿童时曾遭受身体和性虐待（2 type of child abuse）
最近，一组来自瑞士和德国的科学家新发现了一段可以增强情感记忆的基因序列PRKCA基因，而这种情感记忆的维持通常与创伤后应激综合征（PTSD）密切相关。该研究团队通过对大样本随机人群进行情感记忆测试，并将此与一组来自1994年卢旺达大屠杀中的幸存者进行比对，结果发现由PRKCA基因突变引起情感记忆的改变与PTSD发病有关。首先，为证实PRKCA基因突变个体可能会引起更为强烈的情感记忆，研究者以700名志愿者为研究对象进行测试。对参与者首先进行DNA测序，然后让他们观察一组情感事件的图片并在数分钟后描述所看到的内容细节。结果显示拥有2个PRKCA突变拷贝的人群可唤起更多的细节，另一组拥有1对G片段的人群则表现的不是很理想，而同时拥有1个PRKCA突变片段与1个G片段的人群则表现适中。为得到更精确的研究结果，研究团队又另外征募了394名志愿者进行了相同的测试，不同的是这次志愿者被要求在进行fMRI检测过程中完成有关测试，整个过程可以清楚地观察到志愿者的脑部磁共振变化情况。与预期结果相同，研究者发现在所有的参与者脑中负责记忆的区域在测试过程中特别活跃。那些拥有一对突变基因序列的志愿者显示较一对G序列的拥有更高的活性，与此前相同，各拥有1个基因的志愿者结果适中。为进一步证实了他们的设想后，研究组测试了1994年347个卢旺达大屠杀的幸存者。结果发现仍有明显PTSD症状的幸存者中拥有1对突变基因的占了绝大部分，而且这些人发生PTSD的几率大概是没有或者只有1个突变基因的2倍。上述研究结果提示，PRKCA突变基因位点和情感记忆存在紧密的联系，且与PTSD的发病密切相关，这为以后研究创伤后应激综合征开拓了新的方向。
γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）在焦虑、情感障碍及失眠的病理机制中发挥重要作用，这正是PTSD患者的常见症状。Rosmond等对284名瑞典男性GABA-A受体α-6亚单位基因（GABRA6）研究发现，1519T/C多态中T等位基因纯合子（TT）个体平均皮质醇水平明显高于TC杂合子。由于皮质醇水平被认为与PTSD的发生密切相关，提示该基因多态性可能与PTSD的易感性有关。Feusner等对86例PTSD患者GABA-A受体β-3亚单位基因（GABRB3）的研究发现，存在11种CA重复序列的等位基因，其中最常见的是G1（181bp），其他等位基因的频率均较低。表明该基因G1杂合子的PTSD患者抑郁、焦虑等症状均较纯合子严重，提示该基因多态性与PTSD的部分临床特征有关。
虽然目前有关GABA系统的研究较少，但与该系统相关的部分PTSD临床症状较易客观评估，因此研究者比较关注临床特征与遗传指标的结合，试图揭示该基因多态与PTSD特定临床特征间的关系，这可能是将来PTSD遗传研究的又一个发展方向。
作为神经营养因子家族的重要一员，脑源性神经营养因子（BDNF）能促进神经元的存活并调控外周神经元的增殖和分化，对5-羟色胺能、谷氨酰胺能及多巴胺能的神经递质系统具有重要的调控作用，还与学习和记忆功能密切相关。研究表明BDNF与多种精神疾病的病理机制有关，可能也参与PTSD的发生。Zhang等对小样本PTSD患者人群的研究，未发现BDNF的三个SNPs（G2712A、C270T、Val166Met）与PTSD的易感性有关。Lee等 ［55］ 对106例韩国PTSD患者和161名健康志愿者的研究也未发现BDNF的Val166Met多态性与PTSD存在关联。虽然动物实验及神经生化、神经内分泌等多种研究均提示BDNF可能与PTSD的发生有关，但目前为止尚未发现与PTSD发病存在直接关联的BDNF基因变异。
载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）介导脂蛋白和低密度脂蛋白受体之间的结合，在脂蛋白和胆固醇代谢中发挥重要作用。研究表明APOE系统基因如APOE2、APOE4等与许多神经精神失常，如Alzheimer病、紧张、焦虑、抑郁症、海马综合征以及各种主观或客观记忆缺陷有关，推断其可能在精神紊乱症中发挥一定的作用。Freeman等以54位患有PTSD的退伍老兵为研究对象，探讨了APOE不同基因型与PTSD之间的关系。基因分型结果为2/2占16.7%，2/3占3.7%，2/4占5.6%，3/3占44.4%，3/4占29.4%，4/4占0%。尽管含一个APOE4等位基因的个体（2/4，3/4）临床医师专用PTSD量表-2（clinician administered PTSD scale-2，CAPS-2）评分与其他个体相比无显著性差异，但当用含一个APOE2等位基因的个体（2/2，2/3，2/4， n =14）与其他个体（ n =40）相比较时发现CAPS-2评分显著高于后者（29.7 vs 22.4， t =3.49， P =0.001），且伴有严重再现症状的记忆力低下。因此，推断APOE2等位基因可能与PTSD的易感性有关。但由于样本量较少且缺乏对照试验，APOE基因多态性在PTSD相关疾病中的作用尚待进一步加以验证。
神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一个由36个氨基酸肽组成的神经递质，广泛存在于脑神经。NPY和动物的食欲、喜好、焦虑以及能量均衡有关。Morgan等研究发现，Pro7/Leu7基因型个体应激后的血浆NPY水平高于Leu7/Leu7个体。另有人测试了Leu7Pro等位基因与酒精依赖性的关系，结果表明尽管酒精依赖性受试者和正常人群的Leu7Pro等位基因频率存在差异，但与PTSD无关。目前仍没有足够的证据表明NPY基因变异与PTSD易感性之间的关系。
（王永堂 伍亚民）