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成帝因为王莽首先揭发淳于长的罪状，对他的忠心大加赞赏。王根于是推荐他接任自己的职务。成帝绥和元年（公元前8年）秋，王莽继王凤、王音、王商、王根之后，任大将军大司马辅政，成为王氏一门的第五位大司马。
这一年，王莽三十八岁。
大司马的位置，在王莽的四位叔伯父那里，在天下人的心目中，或许已经是人生的巅峰，可王莽并不这么想。他知道，自己还在路上。眼前的汉室宗庙虽然形同虚设，可梁柱仍在，气数仍在，群臣百姓仰望的目光仍在。所以，王莽不敢有丝毫倦怠。他招揽了更多的贤能之士担任自己的下属和幕僚，所得的朝廷赏赐和封邑的赋税收入，也全部用来奉养士人，而自己的生活则比以前更为节俭。
当初的王氏列侯竞相以奢侈为尚，可王莽却从一开始就反其道而行之，以克勤克俭扬名立万。他的为官之道，归结起来就是十二个字：官爵愈显，恭谨愈甚，俭朴愈甚。
朝野上下对王莽越来越仰慕，有关他如何谦恭俭朴的诸多事迹很快就在长安城被传为美谈。比如刚当上大司马不久，善于为自己塑造美誉度的王莽马上又为仰慕他的人们贡献了一则佳话：
有一天，王莽的母亲生病，公卿列侯的太太们纷纷展开“夫人外交”，络绎不绝地到王府看望老夫人，想借此结交王莽的妻子。可让这帮贵妇颇感失望的是，她们最想见到的人竟然没有露面，匆匆而出迎接她们的，只是一个衣不曳地、腰间还围着一条大布巾的佣人。还没等这些盛装华服、珠光宝气的太太们噘嘴表示不满，就有人告知她们，眼前这个简朴得几近邋遢的女佣，就是堂堂的大司马夫人。
贵妇们一齐咋舌，半晌无语。
这则逸事堪称经典，马上在长安城传得妇孺皆知。
看着自己的美好道德形象在天下人心目中熠熠生辉，王莽满意地笑了。只是他这么做，实在是苦了他的太太。不知道，每逢夜深人静，当大司马夫人在绣房中看着自己盈箱满箧的华服和珠宝只能当摆设，却一件也不能披戴到身上的时候，内心到底会做何感想？
王莽担任大司马的第二年，汉成帝刘骜忽然无疾而终。成帝无嗣，朝廷便迎立定陶王刘康的儿子刘欣登基，是为汉哀帝。
汉朝自开国之初便与外戚擅政相伴随：惠帝时是吕氏，昭帝时是上官氏、霍氏，成帝时是王氏。至哀帝一朝，外戚规模更是盛况空前。因为年少的哀帝身后，足足有四位太后。光记住她们的尊称就是一个让人伤脑筋的问题：王太后被尊为太皇太后，哀帝的祖母傅昭仪被称为恭皇太后（后又称帝太太后），哀帝的母亲丁氏被称为恭皇后（后又称帝太后），成帝时的赵皇后被称为皇太后。
太后一多，外戚自然就少不了。哀帝刘欣一即位，傅家和丁家的一大串外戚就在朝堂外列队等着封侯了。或许是因为当年他父亲曾遭到王凤排挤，所以刘欣从小就对专权跋扈的王氏一门深为不满。于是，人小志气大的哀帝刘欣一上来就大肆封侯，给了王莽一个下马威。
刘欣四月初八登基，五月十九就封傅太后的堂弟傅晏为孔乡侯、傅喜为高步侯、右将军；封舅父丁明为阳安侯，表兄丁满为平周侯；就连死去的傅太后之父也被追封为崇祖侯，丁太后的父亲被追封为褒德侯。
原本一览无余的帝国政局，因为这些外戚的到来而变得扑朔迷离。看惯了政治风雨的太皇太后王政君，显得宠辱不惊，雍容大度。她立刻下了一道懿旨给王莽，让他辞官，退居私第。王莽对老太后以退为进的策略心领神会。他很清楚，如今以傅氏为首的这帮外戚来势汹汹，目标就是他的大司马之位！而咄咄逼人的年轻皇帝似乎也充满个人的政治抱负。眼看自己已经落入旋涡的中心，马上就将变成众矢之的，那么最稳妥的应对策略，莫过于暂时离开这个权力斗争的旋涡，避敌锋芒，保存实力。
于是王莽便上疏辞职。
哀帝刘欣一看王莽的辞职报告，大感意外。
这也太快了点吧？朕刚刚即位，你王莽就闹辞职，这不是陷我于不仁不义之地吗？谁不知道朝野上下都是你的人，朕要是现在准你辞职，岂不是要被千夫所指？你王莽这招以退为进虽然高明，可朕也不傻，这大司马你是肯定要辞的，但不是现在。
刘欣决定跟王莽打太极，于是下了道诏书，重新起用王莽。为表诚意，他还特意派遣了丞相孔光、大司空何武、左将军师丹、卫尉傅喜四个朝廷重臣代表他去觐见太皇太后，情真意切地说：“皇帝闻知太后懿旨，非常悲伤！大司马如不起用，皇帝就不敢治政！”
王老太后没想到，这刘欣小小年纪，玩起政治来却是一把好手。这种时候，如果硬要王莽辞职，就显得太过矫情了。于是，老太后就告诉王莽，这大司马的帽子暂且先拎着，过些日子，看准机会再撒手也不迟。
不久，哀帝刘欣打算在未央宫举办一场酒宴，有关人员把傅太后的座帐陈设在太皇太后旁边，王莽一看，知道机会来了，便指着那人的鼻子骂：“定陶太后是藩臣之妾，怎么能和尊贵的太皇太后并列呢？！”随后便将其座位撤到了后面。傅太后闻讯，勃然大怒，于是拒绝赴宴。
王莽此举，显然是把傅太后往死里得罪了。随后，王莽便趁势再度请辞。哀帝没辙了。因为傅太后现在恨不得扒了王莽的皮，若执意挽留王莽，老祖母傅太后那里定然无法交代。于是，哀帝不得不准奏，给了一大堆赏赐后把王莽送出了朝堂。
绥和二年（公元前7年）七月初一，火辣辣的太阳直射着长安城，未央宫的琉璃瓦上一片热气蒸腾。王莽缓缓步出朝堂，内心却淡定而清凉。因为他知道，他很快就会回来。
哀帝刘欣是怀着重振朝纲的中兴之志登上帝座的，然而，他空有武、宣之志，却苦无武、宣之才。在他执政的六年之中，政令无常，举措乖张。前三年就接连更换了四个大司马、四个丞相，后来又以不学无术的弄臣董贤为大司马，搞得朝野上下人心离乱，怨声载道。在这乱象纷呈的局面中，满朝文武和天下百姓，无不深深地怀念当年那个高风亮节、主动辞官的大司马王莽。
远离庙堂的王莽把这一切都看在眼里，可他却不动声色。下野的这几年里，他深居简出，谦恭下士，矢志不渝地坚守着他的道德节操，保持着他的光辉形象。
他很清楚，自己虽然淡出了权力中心，可他的一举一动、一言一行都还牵动着人们的目光。所以，当次子王获有一次杀了一个奴隶之后，王莽竟然大义灭亲，逼令儿子自杀。此举更为有力地获得了人们的崇仰。只是儿子王获恐怕到死也弄不明白，何以自己的这条命，居然跟奴隶一样不值钱呢？！
可在王莽看来，儿子死得其所，死得重如泰山。因为，在缔造王氏宗庙的宏图大业中，他不愧为一件最有价值的神圣祭品。
朝野上下都殷切期盼着王莽的复出，纷纷上疏为他鸣冤叫屈。最后，哀帝刘欣在舆论的压力下，不得不复征王莽还朝。
王莽复任的第二年，壮志未酬的皇帝刘欣就死了。中兴之业功败垂成，还扔下一个百废待兴的烂摊子等着王莽来收拾。
当王莽重新站在汉室宗庙的门前时，他一定感到非常惊喜。因为在这短短的几年中，傅太后死了，丁太后死了，赵太后也死了，只有最年长的太皇太后依然健在，而傅喜、丁明这些有实力的外戚也早已落马。如今窃据高位的，只有一个年仅二十三岁的不值一哂的佞臣董贤。因此，王莽有理由认为，自己不但是人心所向，而且是天命所归。
刘欣驾崩的当天，在后宫中隐忍数年的王老太后就迫不及待地登场了。她亲自驾临未央宫，收取了天子玺绶，随即召见大司马董贤。
“皇帝的丧事筹备得如何？”老太后锐利的目光直逼董贤。
哀帝一死，董贤就知道自己完蛋了。他担忧自己的身家性命还来不及，哪有心思去想什么丧事？！面对老太后刀子一样的目光，董贤只好颤抖着摘下头上的官帽，伏地谢罪。
老太后不屑地看着他，冷冷地说：“新都侯王莽，以前的大司马，曾经主办过先帝的丧事，很懂规矩，我让他来帮帮你，你看如何？”
“那太好了，太好了。”董贤伏在地上，磕头如捣蒜。
是日，太皇太后召王莽入宫，命他总揽朝政。第二天，一纸免职诏书便递到了董贤跟前。董贤知道，自己逃不过这一劫了，与其遭人屠戮，还不如自我了断，于是和妻子双双自杀。当天夜里，下人们便将尸体埋葬。王莽怀疑其为诈死，让人掘开坟墓，把棺材送到监狱中去开棺验尸。后来虽然验明正身，可没人去理会了，只把尸体草草掩埋在监狱之中。有一个小官吏朱翊曾受过董贤厚待，于心不忍，便偷偷买了棺材寿衣去给董贤收尸。王莽得知，便捏造了一个罪名把朱翊杀了。
中枢空虚，大司马的位置当然非王莽莫属。可老太后还想走走形式，就装模作样地让公卿们推举。文武百官异口同声地推荐王莽。只有前将军何武与左将军公孙禄两人不识时务。他们认为大臣应该制衡外戚，不能让外戚独霸朝政，于是两人相互推举。可他们不明白，这所谓的选举纯粹是走走过场而已。他们这么做，无异于往王莽的刀口上撞！随后，何武与公孙禄便被双双罢免，遣返原籍。
元寿二年（公元前1年）六月二十八日，王莽再度出任大司马。此时距离哀帝驾崩，仅仅时隔两天。
隐忍多年的王莽复出后，马上对帝国政坛展开了一场大清洗。
这年秋天，京城的百姓们看见，朝堂上的一帮老臣就像落叶一样纷纷飘零。许多公卿大夫一觉醒来，发现自己已经变成了平头百姓。功名富贵恍如昨梦，偌大的京城再也没有他们的容身之地。长安城外的官道上，充斥着他们落荒而逃的背影。
与此同时，一批新贵则骑着高头大马，从帝国的四面八方呼啸而来，迅速占据了旧臣们余温尚在的官位。在同一条官道上，新贵与旧臣擦肩而过。新人的马蹄溅起的污泥，纷纷粘在旧人的车舆上，伴着他们走上落寞迢遥的返乡之路。
对于这场政治斗争，班固在《汉书·王莽传》中给了十个字的评价：“附顺者拔擢，忤恨者诛灭。”其实，这是每一个觊觎皇权的人都会干的事情。为了早日坐上金銮殿，大司马王莽必须为自己扫清道路。
元寿二年（公元前1年）九月初一，年仅九岁的中山王刘衎登基，是为汉平帝。太皇太后临朝称制，大司马王莽辅政。
这一年，王莽四十五岁。