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贵州扶贫开发攻坚示范区的背景可以回溯到20世纪80年代，当时胡锦涛同志在贵州主政，在毕节进行了一场比较成功的试验。随着西部大开发战略的深入推进、中央领导人的重视以及学界的呼吁，党中央、国务院终于在2012年针对贵州的未来发展出台了专门的指导意见，要求贵州省创建扶贫开发攻坚示范区，探索扶贫开发与区域发展互为促进的发展道路。
1987年，时任贵州省委书记胡锦涛在毕节地区调研时，首次提出“将选择全省贫困面积大、贫困程度深的毕节地区作为开发扶贫、生态建设实验区，探索一条喀斯特山区的科学发展之路”的设想。1988年1月召开的贵州省委常委会上，胡锦涛正式提出建立毕节开发扶贫、生态建设试验区的思路及构想。同年3月9日，贵州省委专门召开常委扩大会讨论毕节建立开发扶贫试验区的问题，会议同意胡锦涛同志关于毕节地区“人民贫困、生态恶化、人口膨胀”基本特征的判断，并一致同意建立毕节开发扶贫、生态建设试验区，并委托时任省顾委主任苏钢，省委常委、省委农工部部长乔学珩带领调研组指导毕节地委和行署制订试验区工作方案，然后上报国务院批准。
4月8日，胡锦涛同志和时任贵州省长王朝文带领毕节地委和行署主要负责同志到京，向时任国务院副总理田纪云汇报试验区建立的相关事宜。与此同时，胡锦涛也在北京邀请中央统战部、各民主党派和全国工商联等负责人开展座谈会，介绍建立毕节试验区的紧迫性和可行性，邀请他们开展智力支边工作。座谈会后不久，这些部门派出专门工作组赴毕节进行考察。1989年，由8个民主党派和全国工商联支持成立了毕节试验区的专家顾问组，开始实施长期对口帮扶工作。1988年6月9日，毕节试验区建设获得国务院批准，“毕节地区开发扶贫、生态建设试验区”正式成立。至此，毕节试验区是新中国在贫困地区建立的第一个以消除贫困、坚持可持续发展为突出特点的农村改革试验区，同时开创了中国共产党领导的多党合作、政治协商推进贫困地区发展的先河，为此后贵州扶贫开发攻坚示范区的建立积累了丰富的实践经验。
1999年，随着西部大开发战略的提出与实施，中共中央、国务院开始对西部老少边穷地区加大政策倾斜力度。从总体发展水平来看，贵州不仅是西部经济发展较为滞后的地区，也是多民族聚居、贫困人口多、生态环境恶劣的老少边穷地区。为抓住西部大开发这个区域发展战略机遇，贵州省抓紧制订本省的2001～2010年扶贫战略规划，将贫困人口脱贫作为实施西部大开发的重要内容，纳入全省西部大开发战略的总体规划之中，首次尝试扶贫开发与区域发展联动战略。2012年2月出台的《西部大开发十二五规划》明确提出：“全力实施集中连片特殊困难地区开发攻坚工程，制定实施扶持集中连片特殊困难地区跨越式发展的指导意见。把六盘山区、秦巴山区、武陵山区、乌蒙山区、滇桂黔石漠化区、滇西边境山区及大兴安岭南麓山区等特殊困难地区和已明确实施特殊政策的西藏、四省藏区、新疆南疆三地州作为扶贫攻坚主战场，编制实施片区区域发展与扶贫攻坚规划。”这个规划明确要求贵州省进一步探索和试验扶贫开发与区域发展联动的发展经验，为后来贵州省扶贫开发攻坚示范区的建设奠定了坚实的基础。
实施西部大开发战略以来，贵州省经济和社会发展取得了显著成就，但依然面临交通基础设施薄弱、生态环境脆弱、产业结构单一、城乡差距较大、社会事业发展滞后、贫困面广量大等问题和困难的挑战，“欠发达”特征依然突出。“十二五”时期，全国每7个贫困农民中，贵州就占1个，而在贵州，8个农民中就有1个是贫困人口。贵州贫困问题引起了中央领导、社会各界的高度关注和重视。2010年，胡锦涛总书记对贵州做出“要继续抓紧抓好扶贫开发，探索扶贫开发的新途径新方式”的重要指示。同年6月，在西部大开发工作会议上，温家宝总理强调，“武陵山区、乌蒙山区等六大集中连片特殊困难地区是全国扶贫攻坚的硬骨头，是推进西部大开发的重点难点，无论是制定西部地区发展规划，还是新一轮全国扶贫开发纲要，都要把扶持六大片区作为重点”。2011年以来，贾庆林、习近平、李克强、贺国强、回良玉、王刚等党和国家领导人相继对贵州进行视察，有30多位正省部级领导在贵州考察时都不同程度地强调贵州“要与全国同步建成小康”，“要立志把‘穷’字搬掉”。与此同时，时任贵州省委书记栗战书始终强调“扶贫开发是贵州最大的民生，扶贫攻坚是‘第一民生工程’”，并发出“向绝对贫困发起全面总攻”的动员令，而其在2010年省委全会上提出的贵州省经济增速要“高于过去、高于西部、高于全国”的“贵州速度”则在2011年变成了现实。
贵州省的扶贫开发与区域发展也得到学术界的高度重视和广泛研究，中国社会科学院魏后凯研究员就多次强调，“截至2011年底，贵州是全国唯一没有国家战略区域规划的省份，贵州在全国区域规划的浪潮中已经落后。中共中央、国务院应加快制订贵州省国家战略区域规划，以扶贫开发与区域发展互动为重点，加快贵州省快速发展”。也有一些学者提出应该从国家层面将贵州省建设成为“国家扶贫开发开放实验区”。
2011年，中共中央、国务院印发《中国农村扶贫开发纲要（2011～2020年）》（以下简称《纲要》），《纲要》划定的11个连片特困片区中共有505县，其中贵州省65个县分别纳入武陵山、乌蒙山和滇黔桂石漠化3个片区，占全国11个片区县的12.9%。同年11月15日，国家启动了武陵山片区区域发展与扶贫攻坚试点。此后，以国家发改委杜鹰副主任为组长，由40多个部委、140余人组成的国家调研组到贵州调研，起草以扶贫开发为主线支持贵州发展的意见，并明确将贵州列为全国新一轮扶贫攻坚的示范区。在此背景下，党中央、国务院于2012年1月公布的《国务院关于进一步促进贵州经济社会又好又快发展的若干意见》（国发〔2012〕2号）（以下简称《意见》）明确提出，贵州省要创建全国扶贫开发攻坚示范区。《意见》要求，“按照区域发展带动扶贫开发、扶贫开发促进区域发展的新思路，创新扶贫开发机制，以集中连片特殊困难地区为主战场，全力实施扶贫开发攻坚工程，为新时期扶贫开发工作探索和积累经验。”
为加快落实党中央、国务院相关文件精神和指示，2012年5月22日，国务院扶贫办与贵州省人民政府签订推进贵州扶贫开发攻坚示范区建设合作协议。协议主要包括加快创建贵州扶贫开发攻坚示范区、深入开展连片特困地区扶贫攻坚会战、实施扶贫攻坚重大事项推进行动、强化贵州省大扶贫工作格局等四个方面，成为指导当前和今后一个时期贵州省扶贫开发工作的纲领性文件。
2012年10月15日，贵州省出台《关于加快创建全国扶贫开发攻坚示范区的实施意见》（黔党发〔2012〕26号），提出“按照‘区域发展带动扶贫开发、扶贫开发促进区域发展’的新思路，坚持‘三化’兴‘三农’，深入实施扶贫脱贫攻坚第一民生工程，以‘三片六山’（武陵山片区、乌蒙山片区、滇桂黔石漠化片区，麻山、瑶山、雷公山、月亮山、大娄山、乌蒙山）为主战场，大力攻克交通基础设施薄弱、工程性缺水严重和生态环境脆弱等制约瓶颈，大力解决城乡差距大、社会事业发展滞后等突出矛盾，把稳定解决扶贫对象温饱、尽快增加群众收入、稳步实现全面小康作为首要任务，以区域推进、连片开发、扶贫到户为主要方式，实行扶贫开发和农村低保‘两轮驱动’，创新扶贫开发机制，不断探索贫困地区科学发展、后发赶超的新路子，为新时期全国扶贫开发工作积累经验、做出示范。”