第二节
乳腺导管内增生性病变

一、乳腺导管内增生性病变的分类

乳腺导管内增生性病变（intraductal proliferative lesions）主要是发生于乳腺终末导管小叶单位的一组病变，此类病变具有不同程度发生浸润性癌的危险度，对这组病变的研究还不十分明确。不同学者或不同的乳腺专著对该组病变的分类也存在差异。表3-2-1列举了世界卫生组织及美国军事病理研究所乳腺肿瘤病理分册对导管内增生性病变分类对比。

二、乳腺导管上皮普通型增生

1.定义

普通型导管增生（usual ductal hyperplasia，UDH）由能够向腺上皮和肌上皮双向分化的乳腺多能干细胞增生构成，但其分化紊乱，增生细胞形态温和具有黏附性，但缺乏极性，不排列成腺腔结构。有轻度发生乳腺癌的风险（相对危险度1.5～2.0）。在穿刺标本中诊断导管普通型增生，不需要接受手术切除（图3-2-1）。

2.病理特征

增生细胞位于膨胀扩张导管的中央并围以新月形边窗或细胞群内不规则开窗，细胞呈流水状排列，细胞形态温和具有成熟现象。免疫组化显示ER不均一阳性，提示增生可能是反应性增生而非激素依赖性。高分子量角蛋白如：CK5/6阳性，提示增生细胞为中间肌上皮及中间腺上皮混合存在。

3.柱状细胞病变

（1）定义：

是发生于乳腺终末导管小叶单位（TDLU）的病变，其特征是被覆柱状上皮的乳腺导管腺泡增大伴不同程度扩张。盲管型腺病、柱状上皮化生等均是柱状细胞病变的同名词。

（2）组织学特征：

柱状细胞病变包括柱状细胞变和柱状细胞增生，是发生于TDLU的病变（图3-2-2）。乳腺腺泡增大伴不同程度扩张，腺上皮呈柱状，常有顶浆分泌突起。细胞核卵圆形，垂直于基底膜排列，染色质分布均匀。被覆上皮为一层或两层时称为柱状细胞改变，超过两次形成分层和局部的突起时诊断为柱状上皮增生。病变上皮细胞无非典型性。柱状细胞病变的管腔中常发生微钙化，随着乳腺筛查的普及，该病变也越发常见。柱状细胞病变表现为弥漫而均一的ER强阳性，CK5/6阴性，无HER2的过表达。最新的分子生物学研究显示，柱状细胞病变可能为乳腺癌最早期的可辨识形态学改变。但随访研究发现柱状细胞病变发生乳腺癌的危险性很低，穿刺诊断为乳腺柱状细胞病变的病人，无需行手术切除术。

4.平坦上皮非典型增生

（1）定义：

平坦上皮非典型增生（flat epithelial atypia，FEA）是一种发生于终末导管小叶单位的肿瘤性病变，其本质是柱状细胞病变的上皮出现了细胞的非典型性（图3-2-3）。其同名词为伴非典型性的柱状细胞改变，伴非典型性的柱状细胞增生。

（2）组织学特点：

FEA的组织学特征正如定义中提到的，柱状细胞病变的细胞具有了不典型性，而没有明显的拱桥，微乳头等结构复杂性时诊断为平坦上皮的不典型增生。该病变细胞的不典型性类似于低级别导管原位癌的细胞。从日常实践工作中来看，该病变的诊断受客观因素的影响较大，主要由于轻度细胞的非典型性没有确切的形态学诊断标准。因该病变常共存于非典型导管增生、小叶内瘤变、低级别导管原位癌、低级别浸润性导管癌如小管癌等乳腺低级别ER阳性的管腔型肿瘤，常作为该些低级别管腔型乳腺肿瘤的共诊断病变。穿刺标本中诊断为FEA，因病灶区域可能存在更高级别的病变，需手术切除全面评价。最新文献研究表明，麦默通切除标本诊断为FEA，未发现更高级别病变的病人且钼靶证实病灶区域钙化灶全部切除者，可随访观察，免于二次手术。

5.非典型导管增生与低级别导管原位癌

（1）定义：

非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）是一种累及终末小叶单位的、以分布均匀、形态单一的上皮细胞增生为特点的病变。ADH与低级别导管原位癌（low grade ductal carcinoma in situ，LG-DCIS）没有细胞形态学的差异，最为常用的量化标准是ADH累及两个乳腺导管或同一病灶受累导管直径合计大于2mm时，便诊断为低级别DCIS。这种诊断标准其实没有流行病学的统计依据，但目前缺乏ADH与低级别DCIS科学的鉴别诊断依据（图3-2-4）。

（2）组织学特征：

除非病变不考虑诊断为低级别导管原位癌，则不应作出ADH的诊断。ADH与低级别导管原位癌的细胞形态单一，分布均匀，缺乏流水样、漩涡状等UDH的形态学表现。细胞核大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象罕见。与FEA的区别在于具有了形态学的复杂性，出现了拱桥、微乳头、筛状或实性等复杂的结构形态。ADH与低级别导管原位癌常出现砂粒体型钙化和微钙化，此种钙化与柱状细胞病变的钙化影像学上难以区分。

6.中级别及高级别导管原位癌

（1）定义：

高级别导管内癌（high grade ductal carcinoma in situ，HG-DCIS）是发生于终末小叶单位的导管上皮的高级别导管原位癌（图3-2-5），中级别导管内癌（intermediate grade ductal carcinoma in situ），细胞异型性介于高级别与低级别之间。

（2）组织学特征：

肿瘤细胞具有高度的非典型性，细胞核明显多形性，极向紊乱，核仁明显，核分裂象易见。常形成实性、筛状或微乳头结构，粉刺样坏死是其特征性改变，无定形微钙化常沿导管或乳腺区段性分布。中级别导管内癌，肿瘤细胞的异型性介于高级别和低级别之间，该种级别的DCIS的诊断具有主观性，常用于同时呈现低级别和高级别DCIS。

7.不典型小叶增生及小叶原位癌

（1）定义：

不典型小叶增生（atypical lobular hyperplasia，ALH）是指发生于终末小叶单位的上皮非典型增生病变的统称，以非黏附性小细胞增生为特点，伴或不伴有终末导管的派杰氏样受累。不典型小叶增生与小叶原位癌的区别在于单个小叶受累的范围，目前最常用的标准为：当大于50%的乳腺小叶受累时称为小叶原位癌（图3-2-6）。

（2）组织学特点：

经典型小叶原位癌由排列疏松而形态一致的细胞组成，细胞核圆形，核仁不明显，染色质均匀，肿瘤细胞呈现轻度至中度的异形性。当小叶原位癌的细胞呈现多形性，伴有或不伴有大汗腺形态特点和粉刺样坏死时，称为多形性小叶原位癌。小叶原位癌85%的病人为多中心性病变，一半以上的病人出现双侧病变。

8.乳腺导管内乳头状增生性病变

（1）导管内乳头状瘤：

乳腺导管内乳头状瘤（intraductalpapillary adenoma，IPA）是良性病变，以上皮和肌上皮细胞层被覆于指状纤维血管轴为特征（图3-2-7）。主要分为两型，中央型（单发）和外周型（多发）。中央型乳头状瘤起源于大导管，常位于乳晕下，不累及乳腺的终末小叶单位，临床上常有乳头溢液和囊肿形成。外周型发生于乳腺终末小叶单位，通常临床隐匿可出现外周型微钙化。乳头状瘤的腺上皮可发生UDH及癌性增生，当伴有类似低级别DCIS、肿瘤细胞增生直径超过3mm，称为乳头状瘤伴导管原位癌，当伴有类似中高级别的DCIS肿瘤细胞增生时，诊断没有量的要求。

（2）导管内乳头状癌：

导管内乳头状癌（intraductalpapillary carcinoma，IPC）是一种恶性、非浸润性、肿瘤性上皮增生，具有乳头状结构特征，常出现临床乳头溢液和病理性微钙化，其预后和治疗与导管原位癌相似（图3-2-8）。

（3）包裹性乳头状癌：

包裹性乳头状癌（encapsulated papillary carcinoma，EPC）为乳头状癌的变异型，多为单发性肿物，特征性表现为境界清楚的圆形包块，显微镜下可见纤维性厚包膜，伴有或不伴有乳头溢液，影像学与其他乳头状病变不宜区分。包裹性乳头状癌其囊腔内壁可以缺乏肌上皮的存在，提示其可能是一种最低程度的浸润性癌，但是该病变预后非常好，临床按原位癌处理（图3-2-9）。

（4）实性乳头状癌：

实性乳头状癌（solid papillary carcinoma，SPC）是一种特殊类型的乳头状癌，细胞卵圆形或梭形紧密排列，膨胀性生长、结节状拼图状为特征。肿瘤内乳头轴心为纤细的血管，缺乏纤维组织，低倍镜下看似实性结构（图3-2-10）。常伴有神经内分泌分化和黏液分泌，目前来说SPC临床按照导管原位癌处理。

（胡锦涛　刘俊茹） /WslsEl87qVppu2Wb3gBJ5RVX8VWceAslPZjoDICtgRCGag2SNXobUOBzFsJKT7O