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北周静帝大象元年至大定一年（579—581）间，孙思邈再次与杨坚发生冲突，原因是已升任相国、大冢宰的杨坚，欲征孙思邈为国子博士，以便随时调遣。若是世俗之人，或许求之不得，孙思邈却坚持不从。
杨坚得以跃居相位，得从北周宫廷政变谈起。
北周建德五年（576），周主宇文邕率部将北齐扫平，使长江以北归于一统。他在灭齐之后，即变得极为残暴。为激励手下将士，他命将北齐望族全部诛灭，取其大部财货归于皇室，少量分赐将校。于是那齐都邺城店肆，便变得十室九空。
对率子投降的齐主高纬，宇文邕是另一种玩法。他先置高纬于长安殿中，拜为温公。且将高纬昔日车舆、旗帜、器物依次陈之，刺激这位无道劣主。他又命高纬与旧臣同席饮酒，而高纬须陪伴起舞。不久，宇文邕诬高纬谋反，并其亲族一并赐死。众人多自陈无辜，而周主不听。高纬至此悔之不迭，涕泪如注，被周主命人以毒椒粉塞口而死。高纬幼子才刚八岁，亦被投入枯井而亡。
灭齐有大功者，首推齐王宇文宪，并上柱国杨坚。周主却对二人深为忌恨，乃明授军权，阴加削夺。故周主事无大小，每必躬亲，宵衣旰食，焚膏继昼。结果积劳成疾，肝病愈剧，虽扁鹊再世，无以药救，死年三十有七。正合了杨坚此前的预料。
宇文邕生前对太子宇文赟最不放心。与父亲克俭勤勉、好学图强的性格相反，宇文赟既奢且惰，好逸恶劳。因系嫡亲长子，才被册立为王。为使太子成器，宇文邕待之甚严。每临朝见，太子皆与群臣无异，必循礼仪进止，不得有殊。还强令太子每日当值，无论寒暑，不得歇息。
某日上朝，周主察太子神态有异，命其靠近，竟闻得一股冲天酒气。宇文邕气得发抖，即于众大臣面前厉声斥责，把太子训得羞愧难容。宇文邕随之召来太子宫尹郑泽，于廷上重杖数十，且令不得往东宫送酒，违者将重加捶挞。周主为警示太子，当众宣称：“古来太子被废者众矣。朕非只一子，余儿岂不堪立？”并命东宫详录太子每日言行，逐旬奏报，不得有误。
宇文赟虽得了这次严厉惩罚，却仍不思悔改，只将秽行掩饰得更为严密。他将郑泽偷偷召回，秘藏于东宫，且对下人厉言威胁：“敢将此事泄露者，他日我据有天下，必诛其九族。”
东宫属人皆战战兢兢，哪敢禀报太子实情？于是太子纵然秽行胜似禽兽，亦无以达于周主。唯王轨等少数大臣对周主忠言不断，直言“皇太子非社稷主”。只惹得太子怀恨在心。
宇文赟确为混世魔王。父亲在世时，宇文赟为躲避责难，玩开了“猫捉老鼠”游戏。如今老猫没了，这老鼠便成了天王。他年方二十，精力旺盛，见了石柱也要以脑袋撞一撞。
宇文赟掌权后第一件大事，便是将王轨等忠臣尽诛，包括叔父一家老小，只因叔父规劝过他。宇文赟彻底摆脱了束缚，更玩得花样百出。他于北周宣政元年（578）六月继位，亲政至北周大成元年（579）。半年过去，这年轻皇帝突发奇想，要尝尝做太上皇的滋味。乃将帝位传与六岁太子宇文阐，果然做起了太上皇，又自称天元皇帝，所居之宫被称为“天台”。他又进行一系列独创，将皇冠流旒由传统的十二串增至二十四串，车服旗鼓数目，亦二倍于历代帝王，以表示自己比任何皇帝都要尊贵。那些皇后也跟着升格，一个个成了天元皇太后。周室朝廷，被年轻的宇文赟闹了个天翻地覆。
宇文赟为显示自己与历代帝王不同，共册立五个皇太后，分别为天元上皇太后、天元圣皇太后、天中皇太后、天右皇太后、天左皇太后。其中朱皇太后出身寒门，且年长宇文赟十岁，为太子宇文阐生母。杨坚之女遵先帝之命所立，亦成了太后。因是五个皇太后并立，杨坚之女地位并不特别显贵。
杨皇太后自小受严格家庭教育，处处循规蹈矩，且个性婉柔，不妒忌他人，故虽有五皇太后同时受宠，却与她们皆相处融洽。杨皇太后平日对天元帝百依百顺，那日见天元帝领进一男，醉得东歪西倒，准备胡闹，乃柔和地道：“陛下须得顾惜圣体啊。”
这就把天元帝给惹恼了。他拉下脸来，厉声喝道：“你竟敢诅咒朕的身子？”杨皇太后赶紧跪下谢罪，且欲加解释。才说个开头，天元帝更怒，一把绾住杨皇太后长发，将她拽倒。还不解恨，又连飞几脚，踢得杨皇太后满地打滚。还一口咬定杨皇太后心怀恚恨，非得自决谢罪不可。
杨皇太后母亲独孤伽罗闻知，慌忙进宫，“扑通”跪倒在天元帝面前，脑袋捣蒜般磕着地面，求陛下饶杨皇太后一命。天元帝这才勉强息怒。
天元帝下一个攻击目标，是德高望重的国丈杨坚，意在找借口将其治罪。无奈杨坚早有提防，平时在天元帝面前装聋卖傻，木头人一般。天元帝冥思苦想，终于悟出一招。
那日杨坚正在后庭闲坐，体验道家静功境界，忽接到圣旨，召入宫议事。杨坚不知吉凶，吓得魂不附体，竟无法起身。继之转念，若表现欠佳，岂不会招致更大猜忌？杨坚怀着破罐子破摔的心态，与独孤伽罗相拥诀别，然后洗去脸上浮土，从容不迫上路。
杨坚入得宫门，见长长甬道两旁禁军林立，杀气腾腾。他极力保持镇静，从容步入大殿，正欲下跪，天元帝却要他正面望着自己。杨坚便努力控制自己，脸上的微笑似乎僵化。如此相视片刻，天元帝才道：“听说你对杨皇太后挨打心怀怨恨？”
杨坚的心放下一半，忙伏地对曰：“贱女乃陛下婢奴，如何教训皆由陛下自便。况贱女能得到陛下耳提面授，实乃平生大幸。微臣唯存感恩之心，怎得生艾怨之理？”说毕，手足并肚皮紧贴地面。
一场对峙下来，惊心动魄。天元帝没看出杨坚任何破绽，这才挥手让杨坚出宫。杨坚贴身衣裤全都湿透，一出宫门便全身瘫软。
杨坚因有女儿在帝王之侧，对禁中之事察之甚明，于是昼夜盘算，如何煎熬度日。他几乎见不到半点希望，因宇文赟不仅拥有帝位，还占着年龄优势。至于建功立业，更不敢奢想。若宇文邕在世，他或许有望率部南渡，消灭陈主，为华夏一统贡献力量，即使不能跃居至尊，也可名垂青史。而今栽在宇文赟手下，杨坚想自己能苟且度日，保住脑袋，则是万幸。
杨坚如此一想，乃觉万念皆空，唯健康地活着才是一切。于是杨坚除了必定上朝的日子，尽量避免与周主照面，每日在自家后庭花园闲坐。那花园以竹篱合围，置木椅石桌，并玲珑山水，看去甚是惬意。再抬头昂望湛蓝的天空，感觉是在广阔宇宙间遨游。
杨坚想起道家导引之术，便开始习练。只无人指教，不得要领。他不想让孙思邈看出自己满腹忧愁，故未召其入府，以为能寻得自我平衡。
日子久了，杨坚身子愈觉不适，夜间多梦，且伴盗汗。常于夜半惊坐而起，仿佛有千万追兵紧逼。独孤伽罗见丈夫日显憔悴，不由心虑，乃建议他抓紧调理。杨坚这才想到孙思邈，即着人将他召来。
“你上哪儿去了？”杨坚不满地道。
“启禀随国公，鄙人去乡下走了几趟。”孙思邈忙答。
“往后不得轻易离开长安。”
孙思邈口里应着，不把杨坚所说当真，只对治病一如既往。针对杨坚病情，孙思邈仍先施针灸。担心杨坚还有顾虑，乃手持磨利的骨针，在自己穴位上扎刺，以体验那酥麻感觉。杨坚见了，主动躺下，皆以孙思邈为是。
孙思邈见杨坚信赖若此，更小心翼翼，持续数月，以汤药将杨坚脏腑整个儿调理一遍。杨坚平日公务既忙，又不重视医疗，现经调理，顿觉全身清爽，脚下生风，心情也畅达了许多。他别提有多高兴，自此对孙思邈由感激而至敬佩。
在治疗过程中，为使杨坚全身放松，孙思邈有时试着与之交谈，这在以往不可思议。此刻杨坚郁闷至极，非常乐意与孙思邈天南海北交谈，语涉儒、释、道、史诸项。结果杨坚发现，孙思邈知识广博，见解深邃，不由赞道：“你小子何止是治病高手，简直是治国良才。”
“启禀随国公，鄙人岂敢。”孙思邈连忙拜道。
“你小子等着，会有用得着你的时候。”
“多谢随国公，鄙人早已自足。”
杨坚情绪稳定好转，便开始琢磨对付周主的策略。他知女儿既然做了天元皇太后，便一命系于家族。他乃亲笔修书一封，托人交与女儿，将其狠一通训斥，责令务必对天元帝百依百顺，任何凌辱都只可欣然承受。
杨皇太后读过父亲手书，背着天元帝哭得肚肠翻转，当面则任由天元帝胡作非为，再不敢有半句规劝，以求天元帝不再找茬。
杨坚在动脑子了，决计与天元帝斗智斗勇，因觉得天元帝这残暴无道顽主，实非治国平天下之才。他表面一切顺着周主，尤其在游乐方面，不仅积极参与，而且主动怂恿。只要周主想得出花样来，杨坚皆无条件满足。
这样的日子久了，宇文赟乃视杨坚为第一可信赖之人，干脆将朝中大事悉数托付，乐得尽情嬉玩。这完全符合周天元帝个性，因他之所以要当太上皇，就为的既不管任何国事，又尽享皇帝尊严。
但国家总有些事情要朝廷出面，那六岁皇帝宇文阐做得了什么？于是杨坚不声不响地赢了第一招，即实际掌控朝廷。他表面是幼主宇文阐第一辅臣，实则朝廷诸事皆离不得他。此则史书所称隋文帝杨坚辅政之期。
但麻烦很快来了，他这相国哪比得当年宇文护威风？纯属天元帝掌中之物。周主为考验杨坚忠诚，常出些不可想象的难题，让杨坚大费脑筋。宇文赟事无巨细，皆要求杨坚随时禀告，他则故意拖延时间，让杨坚在殿外久等。杨坚有时为等周主回话，须得在殿外直挺挺站上三五个时辰。
这就把杨坚给害苦了。他因身心备受折磨，健康严重受损，不仅旧病复发，还患上不少新疾。尤其让他难受者，是连着彻夜失眠，头痛欲裂。杨坚因睡眠严重不足，导致食欲大减，吃什么吐什么。于是他日见瘦弱，才过半年，眼看要支撑不住。
这可把夫人独孤氏急坏了，关上房门，劝慰他道：“你且将相国辞了吧。否则熬不过他。”
“是啊。他本来就比我年轻二十岁。”杨坚唉声叹道，稍顿又云，“不过，纵欲过度的帝王，没几人能够长寿。”
“那你自己可得注意，务必保持健康快乐。”独孤伽罗说着，趁机又提及孙思邈，且建议将其长留府中。经独孤氏提醒，杨坚乃觉通晓诗书的孙思邈，不仅能保自己健康，没准还能就治国平天下之事贡献智慧呢。
杨坚想，医家古来为正经读书人所不齿，若以医者身份召孙思邈而来，没准他不高兴。倒不如给一官名，使之甘于此事。杨坚便决定赐孙思邈一个封号，为国子博士。他于是亲书一纸，盖上印鉴，命人照孙思邈所留地址送去。
孙思邈其时正在山林，日夜琢磨麻风病治疗方法，只偶尔回城里暂住地看看。
面对封赐，孙思邈颇费思量。因他知道，杨坚之所以要发出这个任命，是为了牢牢掌控自己，变成他的“府医”。而在孙思邈看来，为杨坚治病固然要紧，而为他人治病，尤其为贫苦百姓治病同样重要，或曰后者更为重要。因杨坚位高权重，家财无数，既不愁买不到好药，又不愁找不到良医。同比贫苦百姓，即完全是两回事。况且朝廷诡谲多变，朝云暮雨，亦非他所能应付。
孙思邈乃决定婉拒。
不过得找个像样的借口，否则会得罪杨坚。孙思邈想了又想，决定以近期密切接触麻风病患者为由，宣称有感染可能，杨坚听了没准害怕。孙思邈便给杨坚写一复函，先深忱致谢，再说明原因，表示完全不宜供职朝中。最后表示，待自己恢复健康，再全心效力相国。
孙思邈将复函交与官衙后，将几件衣服打进包袱里，穿一身青布长衫，权作道士打扮，一早便奔向城门。城门卫士见了，不曾怀疑，故不予阻拦。这样当杨坚派人寻访时，孙思邈身轻脚长，已走出长安百十余里。
关于此事，史书有载，云：“隋文帝辅政，征为国子博士，称疾不起（赴）”。
至于孙思邈何以如此，则说得不明不白。其时，孙思邈年且四十。
孙思邈这一举动，使杨坚觉得丢了面子。他正不知该如何惩罚，朝廷却发生大事。原是周天元帝因饮酒无度，游玩过头，突发重病，不日暴亡。一个大饼从天掉下，杨坚一下成了赢家，由过去看皇上脸色行事，转瞬间权倾朝野。杨坚既忙于朝中大计，对孙思邈自无暇顾及。孙思邈钻了这个空子，乃得再入江湖，为乡民效力。
《旧唐书·孙思邈传》载：孙思邈在拒绝接受杨坚所授爵位时，“尝谓所亲曰：‘过五十年，当有圣人出，吾方助之以济人’”。据考此言不确。孙思邈虽婉拒朝廷爵位，却并未隐居修行，而是一直活跃在临床。该传记作者为拔高李世民（“圣人”即暗指五十年后称帝的他），为其杀兄称帝寻找“天授”依据，故作神秘，乃有此语。