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孙思邈三十一岁那年，又遭遇一场惊险。
北周天和七年（572）三月十四日，朝廷发生突变，孙思邈意外卷入。原是他以医家身份出入相府，为太师宇文护治病，却稀里糊涂成了罪人。
宇文护自承继乃兄爵位后，日夜想的是如何窃国。他本一武夫，胸无良谋，以为宇文泰之所以成功，秘诀全靠拥兵自重，便不顾一切地擅权。他先后将西魏恭帝，北周太祖、明帝等三帝谋杀，为历史上弑君最多者。今皇宇文邕亦为他所立，只任其摆布。那日宇文护上奏周主，请封大冢宰、都督中外诸军事，事无巨细，皆先断后闻。宇文邕无言，唯颔首允之。
宇文邕继宇文毓而立，心性沉敏，仪表堂堂，实有大志。知宇文护毒杀皇兄宇文毓用心，非为将自己扶上皇位，而在便于掌控朝廷，伺机取代。然宇文邕羽翼未丰，为避免落得皇兄下场，故对宇文护居心佯装不知，每日只与皇后、众妃优游嬉戏，或于城北皇苑骑马射箭。尝于宫内大宴群臣，佯作大醉，将秽物呕吐于宇文护衣上。宇文护乃对这“糊涂皇上”解除戒备，继续我行我素。
与此同时，另一族人也在算计宇文护，即袭封大将军、随国公的杨坚。杨府与当年独孤信大司马府同处一条大街，轻车辚辚，肥马嘚嘚，看去何等繁华。每有路人经过，都不由得朝着森严的高墙行注目礼。外人却不知花下藏着败叶，杨府也有艰难。
杨坚虽贵族出身，儿时却有一番坎坷。他本汉人，为西汉太尉杨震第十四世孙，弘农郡华阴（今陕西省华阴县）人。父杨忠追随鲜卑贵族打天下，有战功，被封柱国、大司空、随国公，赐姓普六茹氏。杨坚小名那罗延，儿时寄养于寺庙，后来接出。其父染疾后，杨坚袭封父爵，因体恤部下，赢得众心。
宇文护见杨坚德才兼备，试图怀柔。那日宇文护将杨坚召至府内，允其就座，并垂询各种疑问。杨坚临行，宇文护亲送至大门口，并赠黄金锁子铠甲一副。杨坚虽明白太师之意，却不肯俯首就从。因他知太师独揽朝纲，内外怨恨，早晚生事。为避免今后连累遭罪，杨坚只对宇文护表面敷衍。
不久宇文护患病，终日躺倒在雕花卧榻上，喉头被浓痰所堵，有气无力地咳着。寝殿虽极尽奢华，却不能带来健康。来往婢女们知相国脾气本来不好，此时更招惹不得，皆踮着脚尖行走。
宇文护雕花卧榻前的医生们均来自太医署。经集体商量，由一人执笔，战战兢兢给他开处药方。药方开毕，再由大伙儿轮流在上面签字、画押，谁也不敢独自承担责任。因之那药方不温不火，既惹不了祸，也治不了病。
婢女将煎好的药水端到宇文护床头，那汤药已由另一侍婢尝过。太医们两腿发抖，立于一旁，等着吩咐。宇文护由贴身婢女扶着，慢慢喝药，却被汤药所呛，突然咳嗽。宇文护大怒，一边使命咳嗽，一边打着手势，命手下将太医们拉出去砍头。
几名武士奉命进屋，立即将一名医生倒拖出去。宇文护继续猛咳，手势亦打个不停，于是又一名医生被倒拖了去。那医生一路大喊“冤枉”，宇文护则只顾继续挥手。
几天过去，宇文护病情仍未缓解。他有所不知，病毒已入脏腑，一时何以能解？宇文护求生心切，知道离不得医生，便有气无力地继续呼叫。相国府主簿如实禀报：自那两名太医被杀之后，别的太医全都跑了。宇文护咬着牙根发令：再征天下名医，重赏黄金十斤，并赐爵位三品，还赏奴婢二人。于是便有一张张告示贴在大街小巷，标题便是“重赏征召天下名医”。至于酬劳，除爵位未写在纸上，其余都标得明白。
告示刚一张贴，便引来众人围观。看的虽多，却无人敢揭。告示虽未落款，大伙心里明白，必是某位达官贵人病入膏肓，才会如此张扬。一般小户人家，犯不着主动招惹。
告示贴了七天，也无人想着去揭。太师急了，将赏金翻了一番。到第十天，终有一只手将告示揭下，此即急人之所急的孙思邈。原来孙思邈觉得事大，想患者一定焦虑得不行。自己作为医者，不能见死不救。至于酬劳，倒不稀罕。不过他也没想到，患者是当朝太师，以为只是一般大户人家。他便照着告示上的地址寻去，寻得的结果使他大为吃惊。
“真是抱歉，我不知此是相府之事。”孙思邈见了，即欲后退。
“相府怎么了？要找的就是你。”原来府役们早在一旁盯着，只盼有人揭那告示。
“给太师瞧病的人多，而且都是高手。”
“今天轮着你了，想推也没有用。”
“我没把握，治不好咋办？”
“行与不行，入府再说。”府役们想的是如何急着交差。
孙思邈被府役强行拉着，一步步走进相府深处，心情也一点点发生变化。最后在他眼里，除了病人没有别的。这样他在给宇文护下药时，便无丝毫顾虑。他确诊宇文护上气久咳，咽中腥臭，虚气心痛，胸中隔塞，与此前另一百姓患者有相似之处。孙思邈乃针对宇文护个体特征，将“麻黄散”方酌量增减，请其服用。
这“麻黄散”方经过增减，于宇文护还真是对症，汤药喝下之后，咳嗽即行缓解，精神明显好转，还能在榻上坐起。宇文护看出孙思邈年轻好学，老实本分，便想将他拴住，保自己长命百岁。宇文护乃强打精神，问有何要求。结果孙思邈的要求出乎相国意外，他只希望借阅一些善本古籍。
“这个不难，赏你也行，你只需尽心侍候。”宇文护把手一挥，且补充道，“本相国封你为国子博士，让你于太师门下便利行走。”
“多谢相国大人，小的不敢领受。”孙思邈忙道。
“什么敢与不敢？听你的还是听我的？”宇文护说时，忽有怒色。
孙思邈正不知如何办才好，宫中却着人宣旨，命相国大人入宫。宇文护乃命孙思邈暂留府内，给老夫人诊疗，待自己退朝之后，再做处措。于是宇文护穿上一品朝服，挣扎着上轿进宫。
此为北周天和七年（572）三月十四日。
周主今日请宇文护入宫，其实藏有祸心。因担心不从，乃拟一事由：皇太后近日酗酒，请皇叔入宫给太后诵读《酒诰》，予以劝诫。宇文护不疑，下轿后直入周主禁宫。周主窃喜，可谓天赐良机。禁宫高墙耸立，遮天蔽日，与外界连空气都被隔绝。宇文护撑着病弱之身，由内侍领着进入御书房，果有太后在那儿坐着。宇文护便不生疑，对太后行过大礼，捧起桌上的《酒诰》半跪半蹲，认真诵读。没料想周主已悄悄绕到宇文护身后，持一沉重玉珽，猛击宇文护头部。宇文护猝不及防，当即被打倒在地。周主心腹宇文直早伏于帐内，见状一跃而出，君臣齐心协力，将宇文护当场杀死。
随后，周主命大将军杨坚领一队禁军，查抄宇文护府第。相国府兵不知底细，试图阻拦，被杨坚一一砍翻。其时孙思邈正给宇文护妻子做着治疗，亦被一并拿下，押往大理寺。孙思邈自觉无辜，大喊“冤枉”，遭押送的禁军连打数记耳光，只好自认倒霉。
孙思邈被推至杨坚面前，当被问及为何给逆臣治病时，孙思邈如实答道：“小生不知那是坏人。再说治病只看病情，不能分‘好人’‘坏人’。”
“大胆。粗杖重责！”杨坚顿时大怒。
这时从屏风后面钻出一个妇人，乃杨坚夫人独孤伽罗。
独孤信罹难之后，其夫人和小女独孤伽罗顿陷困境。独孤信老友杨忠仗义施善，不惮受累，将母女收留。以后独孤信夫人病逝，小女儿仍养在杨家。独孤伽罗长得聪明乖巧，讨公子杨坚喜欢。两人共度过一番青梅竹马时光之后，终成眷属。
却说杨坚夫人时在内室，听了孙思邈治病不分“好人”“坏人”之言，联想到自己受过的欺凌，不由生出恻隐之心。便大胆走到前殿，向杨坚恳求开恩。独孤伽罗心地善良，信奉佛教，不主张伤害无辜，尤其是从医之士。
老随国公杨忠也从里屋颤巍巍出来，嘱儿子勿杀无辜。杨坚乃用长剑敲了敲孙思邈的脑袋，要他快滚。孙思邈膝行上前，朝杨忠连连磕头，且道：“随国公患冷痢多年，宜抓紧治愈，颐养天年。”
老人家一听，不禁愕然：“你怎得知？”
“随国公之症，一望便知。”
“小先生说得不错，此疾已在十年以上。这么说，小先生有些办法？”
“启禀随国公，晚生治他病无太多把握，唯疗这热冷痢疾，基本手到病除。却需随国公信赖，疗效方可显见。”
老随国公一听，高兴得用拐杖直敲地板：“好，好。老夫相信，老夫相信。”
杨坚一旁愣愣地听着，生气地道：“开头怎不言治病之事？”
“大人，您没让我说话啊。”孙思邈不卑不亢地反驳。
“你小子真有本事治病？”
“大人，小生只长了一颗脑袋，敢在随国公和大人您面前夸下海口？刚才在护国公府上……”孙思邈自知失言，赶忙住嘴。
孙思邈于是被暂留杨府。
孙思邈在杨府待了月余，用心给杨忠诊治。所用药方为温脾汤和健脾丸，两方所需药材颇为昂贵，都有人参作为佐使。此法系孙思邈在前人基础上加以发展，有独创成分。孙思邈每日亲自买药、煎药，服侍老人喝下，很快使老人十余年冷痢得愈。
孙思邈治愈之法，在《千金要方·脾脏·冷痢第八》中有具体描述。书云：“旧治痢，于贵胜用建脾丸多效。今治积久冷痢，先以温脾汤下讫，后以建脾丸补之，未有不效者。”只是此方用药昂贵，非富家不能享用。孙思邈有感于此，故又叹曰：此方虽良，“贫家难以克办，亦无可将息也”。可见孙思邈以此方治愈老随国公，费心不少。
孙思邈因替杨忠治愈冷痢，意外获得杨坚好感。然此时杨坚对孙思邈尚未充分认识，仅视其为有些本事的医者而已。待老随国公病情稳定后，杨坚便令他离开杨府，听候差遣。
此正合孙思邈之意。宇文护忽被满门抄斩，使他再次目睹荣华无常。他心里“突突”跳着，哪愿在杨府滞留。而为了报答独孤伽罗救命之恩，他亦愿为她做点儿什么。于是双方约定，孙思邈在长安之日，将定期上杨府问候。他日若离开长安，则务必向独孤氏禀报。
孙思邈经历了这一场风险，积累下与豪门打交道的新经验，为日后出入皇宫打下了基础。