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八月，田荣击逐齐王假，假亡走楚，田角亡走赵。田间前救赵，因留不敢归。田荣乃立儋子市为齐王，荣相之，田横为将，平齐地。章邯兵益盛，项梁数使使告齐、赵发兵共击章邯。田荣曰：“楚杀田假，赵杀角、间，乃出兵。”楚、赵不许。田荣怒，终不肯出兵。
郎中令赵高恃恩专恣，以私怨诛杀众人，恐大臣入朝奏事言之，乃说二世曰：“天子之所以贵者，但以闻声，群臣莫得见其面故也。且陛下富于春秋，未必尽通诸事。今坐朝廷，谴举有不当者，则见短于大臣，非所以示神明于天下也。陛下不如深拱禁中，与臣及侍中习法者待事，事来有以揆之。如此，则大臣不敢奏疑事，天下称圣主也。”二世用其计，乃不坐朝廷见大臣，常居禁中。赵高侍中用事，事皆决于赵高。
高闻李斯以为言，乃见丞相曰：“关东群盗多，今上急，益发繇（yóu），治阿房宫，聚狗马无用之物。臣欲谏，为位贱，此真君侯之事。君何不谏？”李斯曰：“固也，吾欲言之久矣。今时上不坐朝廷，常居深宫。吾所言者，不可传也。欲见，无闲。”赵高曰：“君诚能谏，请为君侯上闲，语君。”于是赵高待二世方燕乐，妇女居前，使人告丞相：“上方闲，可奏事。”丞相至宫门上谒。如此者三。二世怒曰：“吾常多闲日，丞相不来；吾方燕私，丞相辄来请事！丞相岂少我哉，且固我哉？”赵高因曰：“夫沙丘之谋，丞相与焉。今陛下已立为帝，而丞贵不益，此其意亦望裂地而王矣。且陛下不问臣，臣不敢言。丞相长男李由为三川守，楚盗陈胜等皆丞相傍县之子，以故楚盗公行，过三川城，守不肯击。高闻其文书相往来，未得其审，故未敢以闻。且丞相居外，权重于陛下。”二世以为然，欲案丞相，恐其不审，乃先使人按验三川守与盗通状。
李斯闻之，因上书言赵高之短曰：“高擅利擅害，与陛下无异。昔田常相齐简公，窃其恩威，下得百姓，上得群臣，卒弑齐简公而取齐国，此天下所明知也。今高有邪佚之志，危反之行，私家之富，若田氏之于齐矣，而又贪欲无厌，求利不止，列势其主，其欲无穷，劫陛下之威信，其志若韩玘为韩安相也。陛下不图，臣恐其必为变也。”二世曰：“何哉！夫高，故宦人也，然不为安肆志，不以危易心，洁行修善，自使至此，以忠得进，以信守位，朕实贤之。而君疑之，何也？且朕非属赵君，当谁任哉！且赵君为人，精廉强力，下知人情，上能适朕，君其勿疑！”二世雅爱信高，恐李斯杀之，乃私告赵高。高曰：“丞相所患者独高，高已死，丞相即欲为田常所为。”
是时，盗贼益多，而关中卒发东击盗者无已。右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫进谏曰：“关东群盗并起，秦发兵追击，所杀亡甚众，然犹不止。盗多，皆以戍、漕、转、作事苦，税赋大也。请且止阿房宫作者，减省四边戍、转。”二世曰：“凡所为贵有天下者，得肆意极欲，主重明法，下不敢为非，以制御海内矣。夫虞、夏之主，贵为天子，亲处穷苦之实以徇百姓，尚何于法！且先帝起诸侯，兼天下，天下已定，外攘四夷以安边境，作宫室以章得意，而君观先帝功业有绪。今朕即位，二年之间，群盗并起，君不能禁，又欲罢先帝之所为，是上无以报先帝，次不为朕尽忠力，何以在位！”下去疾、斯、劫吏，案责他罪。去疾、劫自杀，独李斯就狱。二世以属赵高治之，责斯与子由谋反状，皆收捕宗族、宾客。赵高治斯，榜掠千馀，不胜痛，自诬服。
斯所以不死者，自负其辩，有功，实无反心，欲上书自陈，幸二世寤而赦之。乃从狱中上书曰：“臣为丞相治民，三十馀年矣。逮秦地之狭隘，不过千里，兵数十万。臣尽薄材，阴行谋臣，资之金玉，使游说诸侯；阴修甲兵，饬政教，官斗士，尊功臣；故终以胁韩，弱魏，破燕、赵，夷齐、楚，卒兼六国，虏其王，立秦为天子。又北逐胡、貉，南定北越，以见秦之强。更克画，平斗斛、度量，文章布之天下，以树秦之名。此皆臣之罪也，臣当死久矣！上幸尽其能力，乃得至今。愿陛下察之！”书上，赵高使吏弃去不奏，曰：“囚安得上书！”
赵高使其客十馀辈诈为御史、谒者、侍中，更往覆讯斯，斯更以其实对，辄使人复榜之。后二世使人验斯，斯以为如前，终不更言。辞服，奏当上。二世喜曰：“微赵君，几为丞相所卖！”及二世所使案三川守由者至，则楚兵已击杀之。使者来，会职责相下吏，高皆妄为反辞以相傅会，遂具斯五刑，论腰斩咸阳市。斯出狱，与其中子俱执。顾谓其中子曰：“吾欲与若复牵黄犬，俱出上蔡东门逐狡兔，岂可得乎！”遂父子相哭，而夷三族。二世乃以赵高为丞相，事无大小皆决焉。
总体来说，李斯在秦王政统一六国的事业中起了较大作用。秦统一天下后，与王绾、冯劫议定尊秦王政为皇帝，并制定有关的礼仪制度。被任命为丞相。他建议拆除郡县城墙，销毁民间的兵器，以加强对人民的统治；反对分封制，坚持郡县制；又主张焚烧民间收藏的《诗》《书》百家语，禁止私学，以加强专制主义中央集权的统治。还参与制定了法律，统一车轨、文字、度量衡制度。
秦始皇死后，李斯与赵高合谋，伪造遗诏，迫令始皇长子扶苏自杀，立少子胡亥为二世皇帝。后为赵高所忌，于秦二世二年（前208年）被腰斩于咸阳闹市，并夷三族。
李斯故居的东门外是一片水草丛生的沼泽，树林茂密，荒草没人，成群的肥兔在那里出没，李斯公事之余，经常与其子到那里打猎。李斯直至被杀之前仍念念不忘。
李斯一辈子是个官迷，死到临头时却说后悔当初舍弃了“驾鹰牵狗出门打猎的平民生活”，其言外之意是后悔进入官场，看来李斯到死也没有明白他究竟是怎么死的。唐代诗人李白在感慨李斯悲剧命运的一首诗里，曾写道：“咸阳市中叹黄犬，何如月下倾金罍（léi）”，算是对李斯一生的一个注脚吧。