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叶益聪，北京协和医院心内科主治医师
患者女性，62岁，因“间断心慌2年余，加重1月”入院。患者于2年前无明显诱因开始出现夜间发作心悸，持续约3～5分钟，每月发作1～2次。发作时心电图提示心房纤颤。1个月前自觉症状加重，平均4～5天发作一次，发作时伴有气短、乏力。24小时动态心电图：平均心率80次/分，最高心率150次/分，最低心率55次/分，房颤伴心室长间歇（RR间期＞2.5s 37次，最长3.56s）。既往史：高血压病2年（血压最高180/100mmHg），服用缬沙坦80mg qd+硝苯地平控释片30mg qd，目前血压控制良好。否认有糖尿病，卒中史及甲状腺疾病史。
入院查体：血压110/84mmHg，脉搏85次/分。甲状腺不大，双侧颈动脉未闻及杂音，双肺未闻及干湿性啰音，心率94次/分，心律绝对不齐，S 1 强弱不等，各瓣膜区未闻及病理性杂音。腹部查体无阳性体征，双侧足背动脉搏动对称，双下肢无水肿。入院后完善检查：血常规正常；ALT及BIL正常，Cr 114μmol/L[eGFR 45.7ml/（min·1.73m 2 ）]；血脂：TC 2.83mmol/L，TG 1.93mmol/L，LDL-C 1.32mmol/L，HDL-C 0.82mmol/L；甲状腺功能：正常；心电图：心率115次/分，心房纤颤。超声心动图：左心轻度增大（左室舒张末内径50mm，左室收缩末内径32cm，左房43cm）；左室收缩功能及室壁运动未见异常（射血分数0.65）；轻度二、三尖瓣及主动脉瓣关闭不全。
患者中老年女性，持续性房颤合并高血压和慢性肾疾病，CKD 3期，无糖尿病、心力衰竭、心脏瓣膜疾病、甲状腺疾病以及脑卒中病史。24小时动态心电图显示房颤伴长间歇。
主要分为两方面，即①恢复窦律还是控制心室率；②是否需要抗凝治疗。鉴于患者房颤发生时间不长，心房无明显增大而且不存在有心功能不全、心肌病和瓣膜病变等心脏基础疾病，应该尝试进行恢复窦性心律的治疗。该治疗可以分为转复加长期抗心律失常药物和射频消融加短期抗心律失常药物治疗。本例患者房颤合并有长间歇，长期服用抗心律失常药物维持窦性心律有加重缓慢性心律失常的风险，故针对房颤，决定采用射频消融术恢复窦性心律。房颤另外一项主要的治疗是防治血栓栓塞发生，这是房颤患者致死致残的主要原因。对房颤患者需要进行血栓的风险评分，目前比较公认使用的是CHA2DS2-VASc评分，即有无以下危险因素，进行分值计算并选择抗凝方案：心衰（1分）、高血压（1分）、年龄≥75岁（2分）、糖尿病（1分）、卒中（2分）、血管疾病（1分）、年龄（65～74岁，1分）和女性（1分）。本例患者为女性，有高血压病史，CHA2DS2-VASc评分2分，按照指南要求需要长期使用口服抗凝药物治疗。
患者入院后查INR 1.01，于房颤射频消融术前3天即开始口服华法林3mg qd。除此以外的合并用药有：胺碘酮200mg tid，硝苯地平控释片30mg qd，缬沙坦80mg qd。服用华法林3mg qd×5d后复查INR达到2.75，遂改为3mg及2.25mg交替，INR仍继续上升，最高达4.3，停用华法林10天后INR方回落至2.5。中国人群华法林的日平均剂量约为3mg/d，患者服用常规剂量而INR明显升高。
华法林属于香豆素类药物，是目前预防房颤血栓栓塞的最有效的药物之一，研究表明每治疗1000例房颤，可预防25例卒中。但其治疗窗窄（INR 2.0～3.0），药物代谢及作用过程容易受其他因素影响，个体差异大。因此有必要了解影响华法林抗凝效果的因素，有助于对其进行剂量调整，避免抗凝不足或者出血的后果。
（1）华法林口服生物利用度高（100%），蛋白（白蛋白、α 1 酸性蛋白）结合率99%，服药后90分钟达血药浓度峰值，主要通过肝代谢，由肾排泄，半衰期36～42小时。华法林为维生素K拮抗剂，其作用机制主要通过抑制肝环氧化物还原酶，使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体无活性阶段，从而达到抗凝的目的。华法林是人工合成消旋异构体（R/S），其中S异构体比R异构体抗凝效率高3～5倍，S异构体主要通过细胞色素酶CYP2C9代谢，而R异构体主要通过细胞色素酶CYP1A1、1A2、3A4代谢。
（2）影响华法林抗凝效果的因素
1）非遗传因素：
包括年龄、体重、体表面积；饮食（维生素K摄入、酒精）；疾病状态（肝肾功能不全、呕吐、腹泻、缺氧、化疗、发热、甲亢）以及合用药物等。本例患者有明确的肾功能不全（CKD 3期），文献报道CKD 3期以上的慢性肾功能不全患者由于华法林排泄受损会导致其维持目标INR的日剂量较CKD 1～2期患者低1mg左右。同时该患者术后使用胺碘酮，该药的代谢产物可以抑制细胞色素酶CYP2C9和CYP1A2的活性，从而导致华法林血药浓度升高，增强华法林抗凝作用。
2）遗传因素：
华法林的主要代谢途径中，细胞色素酶CYP2C9及其作用位点环氧化物还原酶的基因多态性是影响华法林代谢和作用的主要遗传因素。编码细胞色素酶CYP2C9的基因为CYP2C9，其野生型为CYP2C9*1/*1，主要的2种突变类型为*2和*3突变。*2突变表现为430C＞T，*3突变表现为1075A＞C，2种突变均可使药酶活性降低，导致华法林血药浓度升高，抗凝作用增强。最新的荟萃分析表明，CYP2C9*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3和*3/*3基因型的携带者，分别较CYP2C9*1/*1（野生型）携带者华法林需求低19.6%、33.7%、36.0%、56.7%和78.1%。维生素K环氧化物还原酶复合物1是华法林的作用位点，启动子区突变（-1639G＞A）是其常见的基因多态性，突变后也会影响华法林的作用。由于本例患者对华法林高度敏感，因此进行CYP2C9等位基因和环氧化物还原酶基因检测。CYP2C9等位基因结果为*3/*3，这是所有等位基因中对华法林最为敏感，需要华法林剂量最少的类型。维生素K环氧化物还原酶复合物1基因检测结果为野生型，在亚洲人群中，野生型较突变型的华法林日剂量明显下降。因此CYP2C9及环氧化物还原酶基因多态性是导致本例患者对华法林高度敏感的主要因素。
考虑到患者存在华法林代谢、作用靶点的基因多态性以及肾功能不全和合并用药的影响，需要较大程度的降低华法林剂量，故给予患者0.75mg qod，患者INR稳定在2.5～3.0之间（华法林用法与INR之间的关系详见图2）。
华法林的作用存在明显的个体差异，影响因素包括非遗传和遗传相关因素。如本病例，肾功能不全、药物相互作用（胺碘酮）与基因多态性是导致华法林高度敏感的主要原因。因此，使用华法林前应注意检测肝、肾功能，同时应避免使用有相互作用的药物，如必须合并用药，需严密监测INR，调整药物剂量。同时对于特殊病例可考虑进行基因多态性检测，以便个体化治疗。
图2 华法林用法及INR关系（华法林规格3mg/片）
本文通过病例报告分析房颤患者华法林抗凝治疗为何其剂量比一般患者小的原因。作者全面分析临床各脏器功能以及合并用药，并进行与华法林代谢相关的CYP2C9和维生素K环氧化物还原酶复合物1的基因检测。发现患者肾功能减退（eGFR符合CKD 3期）导致华法林排泄减少；患者同时服用胺碘酮与华法林产生药物相互作用，胺碘酮为P450酶的抑制剂，使通过P450酶代谢的华法林代谢减慢，血药浓度增加；更重要的是基因检测发现该患者CYP2C9等位基因为*3/*3，需要华法林剂量最小；维生素K环氧化物还原酶复合物1基因为野生型，所需华法林剂量显著小于突变型。因此，本例所需低剂量华法林。
在华法林抗凝治疗时，应关注患者的肾功能及药物相互作用，而且药物基因学可帮助我们科学实施华法林剂量的个体化。
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