第一节

绪　　论

一、遗传代谢病学历史

先天代谢异常（inborn errors of metabolism，IEM）或称遗传代谢病（inherited metabolic disease，IMD）是指由于基因突变引起酶活性下降、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化代谢紊乱，造成反应底物、中间或旁路代谢产物蓄积，或终末代谢产物缺乏，引起一系列临床症状的一组特殊的疾病。所有涉及人体不同营养代谢环节、营养代谢的场所异常均可发生遗传代谢病。

对遗传代谢病的认识和研究起始于1908年，至今已有百年的历程。英国的医师Archibald Garrod首先发现患者的尿液暴露在空气中会逐渐变黑，命名为黑尿病。随后他又陆续发现了4种代谢异常，在1908年他撰写了一篇题为“先天性代谢缺陷”的论文，从此开启了遗传代谢病诊断和研究的大门。但是在这之后的几十年间，医学界并未给予遗传代谢病应有的关注。直到1935年挪威生化学家Foling首次报道了苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU），遗传代谢病才真正意义上引起了各国科学家和医师的广泛关注。同年，Penrose医师证实PKU为常染色体隐性遗传；1953年，德国医师Bickel通过饮食治疗苯丙酮尿症获得了成功，并提出了对新生儿进行筛查可使遗传代谢病得到早诊断、早治疗的概念，这对于改善患者的疾病症状、提高患者的生存率具有重要意义，标志着有效新生儿筛查的开端。第一种PKU筛查试验（尿布试验）是基于PKU患者会排泄出含大量苯丙酮酸的尿液，这种尿液能与Fölling试剂反应并显影。但是，对于新生儿患者来说，该检测方法的灵敏度很低，因为仅当患者血中苯丙氨酸浓度超过900～1200μmol/L，新生儿才会排泄苯丙酮酸。1962年，Robert Guthrie发明了细菌抑制试验（bacterial inhibition assay）来检测PKU，这是PKU检测上的一次突破。通过穿刺患者脚后跟抽取毛细血管血并吸附在滤纸，制成干血片以用于化验，这种标本制备方法后来成为通用的新生儿筛查标本，这种简单易行的标本采集方法，使进行大规模的人群筛查成为可能。在接下来的数年间，代谢性疾病枫糖尿症（MSUD）、高胱氨酸尿症（homocystinuria）、组氨酸血症（histidinemia）、半乳糖血症（galactosemia）均建立了相似的检测方法。随着时间的推移，可用的疾病筛选试验越来越多。

1975年，日本人Iire和Naruse开始利用干滤纸片测定TSH进行先天性甲状腺功能减退筛查。随后，在世界范围内开始进行以PKU和CH为主要项目的新生儿遗传代谢病筛查。此后，生物素酰胺酶缺乏症、先天性肾上腺增生症（CAH）、血红蛋白病、葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症和囊性纤维化（CF）也进入了可筛查疾病的名单。1990年，Millington提出将串联质谱法（tandem mass spectrometry，TMS）技术中用于新生儿筛查的设想；1995年，TMS技术开始应用于人群遗传代谢病的新生儿筛查，使得原来那种“一种疾病一种方法”的检测模式基本上被抛弃，实现了“一份标本、批量检测”，可对众多种类氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢病的系统性快速筛查。目前，通过TMS技术一次试验（氨基酸或酰基肉毒碱）就能检测高达35种疾病。由于通过新生儿筛查使得许多疾病能早期诊断，使得这些以前预后不良的疾病现在可能会有比较好的临床预期。

随着医学的发展和人类健康意识的提高，新生儿应该进行遗传病筛查的概念早以深入人心，新生儿遗传性疾病筛查也逐步在发展中国家普及，现在，欧美、日本等发达国家新生儿疾病筛查覆盖率近100%。在我国，近年来越来越多的医疗机构开始采用LCMS/MS干滤纸片法对新生儿遗传代谢病进行系统性筛查。随着LC-MS/MS技术的快速更新，基因检测技术的飞速发展使得越来越多IEM的致病基因被确定，相信在不久的将来，可实现对所有遗传代谢病的产前诊断。 4uKr08diFrBJR6lnrRRJ30pUyso5ReCQVVX5OUBb0JoOQcjUnaQLfvllZ9GaO8ef