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遗传代谢病是一类由细胞遗传物质（核基因组或线粒体基因组）异常引发的可累及全身各个脏器、系统的遗传性疾病，该类疾病绝大多数于出生后、新生儿期或婴幼儿期起病，属于出生缺陷的范畴。遗传代谢病涉及疾病种类繁多（超过800种），单个疾病发病率低下（小于万分之一），再加上各疾病临床表现错综复杂，症状、体征缺乏特异性，其确诊往往需要结合质谱、酶学分析、基因分析等特殊实验室检测手段，临床诊断较为困难。该类疾病长期以来并未得到我国广大一线儿科临床医师的重视，相关理论、知识比较缺乏。随着串联质谱（MS/MS）、气相色谱-质谱（GC-MS）等生化分析技术以及酶学、基因检测等技术在临床上的广泛应用，越来越多的遗传代谢病得以确诊。国内可诊断的遗传代谢疾病谱日益广泛，临床医师的诊疗水平显著提高。早期对该疾病的研究大多集中于病例报道以及临床分析，近年来在遗传代谢病的新生儿筛查、酶学检测、基因诊断和治疗管理等方面均取得了长足进步，缩短了与国际先进水平的差距。遗传代谢病学，即遗传代谢病相关研究，目前并无规范的统一的定义。笔者大致将遗传代谢病目前的主要研究内容归纳如下，包括：①遗传代谢病的筛查与诊断学研究；②治疗学及预防学研究；③病因学研究等。
一、遗传代谢病的筛查与诊断学研究
随着我国经济水平的发展、围产医学的进步，新生儿疾病谱发生了显著变化：以往新生儿死亡原因中占比重较高的感染性疾病、窒息相关疾病的发病率和严重程度大幅度下降，而出生缺陷所占比重逐年增加，已成为新生儿死亡的重要原因，而引起越来越多临床医师的重视。其中遗传代谢病虽然单个病种发病率低，但总合发病率可高达1/700～1/500，且死亡率、致残率极高，对患儿、家庭以及社会带来极大的痛苦与负担。早期发现并及时干预对遗传代谢病的预后十分关键。因此，在新生儿早期对遗传代谢病进行大规模群体普查，从而对阳性患儿在其临床症状出现之前进行及时诊断和治疗，避免死亡和智力低下等残疾的发生，提高人口素质。对新生儿进行遗传代谢病筛查的主要积极作用有：①通过早期治疗改进预后；②避免额外的不必要的分析研究；③明确疾病预后；④如果患儿死亡，避免可能出现的误诊；⑤为家庭提供遗传咨询。
1961年，以美国Guthrie医师建立细菌抑制法对血液中苯丙氨酸进行半定量测定为起点，开启了新生儿遗传代谢病筛查的序幕。1962～1963年，Guthrie利用该方法在美国进行了40万例新生儿的筛查，确证苯丙酮尿症（PKU）20余例。通过对阳性病例的早期治疗及干预，证实了新生儿筛查良好的社会与经济效益。从此以后，更多的生化方法被开发出来用于更新原有的技术方法或运用于更多种类IMD的筛查，例如：PKU筛查中的苯丙氨酸检测从最开始的细菌抑制法发展为目前绝大多数筛查实验室采用的荧光定量检测法，而针对非经典型PKU则运用高效液相色谱法（HPLC）；先天性甲状腺功能减退症（CH）筛查中TSH的检测经历了从放射免疫法、酶联免疫吸附法（ELISA）、时间分辨荧光免疫法（DELFIA）的演进；另有酶联免疫吸附法用于筛查先天性肾上腺皮质增生（CAH），化学荧光法用于筛查半乳糖血症（GAL），荧光斑点法用于筛查葡萄糖-6-磷酸酶缺乏（G-6-PD）等。这些生化方法经过数十年的发展与改良，已经在全世界范围内得到相当广泛的普及，不少技术方法至今仍然作为新生儿筛查的主流，每年造福数以千万计的新生儿。这些生化方法的共同的特点就是实验操作简单、快速、费用经济，缺点是一种方法筛查一种疾病，很难满足疾病种类高达几百种的遗传代谢病筛查要求；进行多病种筛查时，往往需要同时进行几种实验，造成了时间上的损失。
随着科学技术的不断进步与发展，20世纪90年代质谱技术开始应用于新生儿遗传代谢病筛查。质谱技术实现了一次实验对血液或尿液中几十或几百种化合物的定性定量检测，使新生儿筛查进入了一次实验筛查多种疾病的新时代（二代新生儿筛查），并以其高灵敏度、高特异性、检测速度快、易于实现高通量化的特点，很快在发达国家达到了大规模的应用和普及，使新生儿IMD筛查从病种数量、覆盖人数和质量上都提高到一个新的水平。质谱技术又分为串联质谱（MS/MS）干血滤纸片筛查技术和气相-质谱（GC-MS）尿液筛查技术。
1）串联质谱（MS/MS）干血滤纸片筛查技术：
目前主流的MS/MS技术同时可检测20余种氨基酸、50余种酰基肉碱，可协助诊断数十种有机酸、氨基酸和脂肪酸类IMD。从20世纪90年代初发展至今，已有美国、加拿大、澳大利亚及西欧部分国家和少数亚洲国家采用该技术开展群体新生儿IMD筛查，筛查阳性率为1/5000～1/2000，大大提高了遗传代谢病的防治水平。该技术筛查效率高，费用相对低廉，根据卫生经济学研究MS/MS进行新生儿筛查具有较高的成本效益比。
该项技术还可通过检测羊水中的氨基酸或酰基肉碱谱而进行IMD的产前诊断，扩展了其临床应用范围。随着MS/MS技术的发展和应用，该技术已日趋成熟，在欧美发达国家已成为主流的常规新生儿筛查技术。在我国多个经济较发达城市和地区，也进行了该筛查技术的运用，取得了不错的进展，但总体仍处在筛查研究阶段。对该技术用于我国群体新生儿疾病筛查的可行性和经济性仍有疑问。2004年，MS/MS干血滤纸片法经过改良，再次用于溶酶体贮积症的新生儿筛查（见“（5）溶酶体贮积症的新生儿筛查”），目前最先进的实验室可利用3mm大小的干血滤纸片一次实验筛查6种或9种溶酶体病。
2）气相-质谱（GC-MS）尿液筛查技术：
气相色谱质谱联用技术（GC-MS）在1966年被Tanaka首次运用于异戊酸血症的诊断，再经由20世纪90年代Matsumoto等的改进和发展，已成为筛查和诊断IEM的最有效手段之一。目前最先进的尿素酶预处理气相色谱质谱法（urease pretreatment-gas chromatography-mass spectrometry，UP-GCMS），克服了单一溶剂萃取法提取代谢物成分有限的缺点，能够对尿液中有机酸、氨基酸、单糖、多醇、嘌呤、嘧啶等多种类成分同时进行分析，可一次实验检测近200种化合物，协助诊断百余种IEM。该方法检测灵敏度高、特异性强、分析效率高，样本取自尿液对病人无伤害，且可对长途邮寄的干燥尿滤纸片进行检测，在日本、欧美等国得到了广泛的应用。目前，GC-MS法不但为IEM的诊断、治疗监测提供依据，还通过对羊水中多种有机酸的检测，实现了对相应IEM的产前诊断。
据报道，美国国立儿童健康及人类发育研究所（NICHD）已开始研究应用DNA芯片技术进行新生儿筛查。将干血滤纸片中的DNA提取出来，经过PCR扩增，再与具有25 000个以上基因的芯片进行杂交，以检测新生儿是否拥有致病基因突变。该技术有望将筛查疾病谱进一步扩大，使得更多已明确致病基因突变的疾病通过一次实验完成筛查。该技术的高灵敏度、高特异性和高通量的特点或将成为新生儿群体筛查的革命性技术。
近年来实施全基因组测序（whole-genome sequencing）以及全外显子组测序（whole-exome sequencing）的技术成本显著下降，使得利用该技术进行新生儿筛查变得可行。截至2014年，美国已有数千名健康新生儿进行过全基因组测序，亦有一家美国研究机构将新生儿全基因组测序作为一项区域群体性儿童疾病观测的纵向队列研究内容的一部分。目前，在美国的新生儿筛查项目中，全基因组测序仍只作为针对筛查阳性病例确诊基因异常的辅助方法。有专家预测未来十年内，对所有健康新生儿进行大规模测序将成为可能。目前，美国医学遗传学和基因组学学会虽然已对全基因组测序在成人及儿童的临床应用领域给出了初步的指导方针，但就该技术在新生儿筛查中的应用仍未表明官方立场。通过初步调查，大约70%的美国父母对全基因组测序技术的准确性以及有益于防止儿童发展某些疾病的能力表现出了浓厚的兴趣，且有研究表明该技术与传统的新生儿筛查检测相比将在更低的经济成本和更快的检测速度上占据优势。然而，该技术在预知新生儿对包含某些成人疾病和绝症在内的超过3000种疾病的易感性的同时，还会带来一系列伦理道德和公共卫生问题，这都影响着新生儿筛查政策制定者们的决策。在全基因组测序技术应用于大规模新生儿筛查之前，除了继续观测和评估该技术应用对个人、家庭乃至整个公共卫生系统的影响，还需解决安全储存海量序列数据、发展相应遗传咨询技术、建立相应道德规范等问题。
近年来，由于酶替代治疗、造血干细胞移植、小分子量药物、基因治疗等治疗方法的发展大大改善了临床预后，使得溶酶体贮积症的新生儿筛查和诊断受到了越来越多的关注。溶酶体贮积症（lysosomal storage diseases，LSD）是一系列至少包括50余种与溶酶体酶或转运蛋白功能缺陷相关的疾病，造成相应生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，并引发细胞组织器官功能障碍及一系列临床表现，属于大分子遗传代谢病的范畴。与小分子遗传代谢病（有机酸、氨基酸、脂肪酸等）常用的筛查方式不同，目前主要的三种筛查方法包括：①利用MS/MS和荧光分析技术对酶活性进行直接测定；②基于免疫捕获技术的溶酶体酶丰度测定；③生物标志物的测定。其中研究且应用最多的是MS/MS和荧光分析技术对干血斑中溶酶体酶活性进行直接测定的方法，且目前的研究结果表明质谱技术相较于荧光分析技术有更好的筛查特异性。利用MS/MS对干血斑进行直接酶活性测定的方法由目前成熟的MS/MS筛查有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢异常的方法衍生而来，利用内标对多种酶产物进行分析，一次实验可筛查多种溶酶体病。目前该技术已成功应用于Fabry病，Gaucher病，Krabbe病，黏多糖症Ⅰ型、Ⅱ型、ⅣA型、Ⅵ型（MPS-Ⅰ，-Ⅱ，-ⅣA，-Ⅵ），Niemann-Pick病A型、B型，以及Pompe病等，并在美国、欧洲、中国台湾省等地进行的多次小规模试验性筛查中获得了成功。
开展大规模的新生儿遗传代谢病筛查的终极目标是对每一个出生的新生儿针对其遗传代谢病的发生风险进行检查，从而使每一个遗传代谢病患儿得到及时诊断和治疗，获得最佳的医疗效果。但其实际执行必须根据遗传代谢病各病种发病规律、干预治疗效果、筛查技术成本等多因素综合考虑。20世纪后半叶开始，新生儿筛查经过50多年的发展已经在全世界多个国家得到广泛认可与推广，但由于各国的经济、社会、文化、医疗卫生水平、人口学特点以及遗传代谢病的流行和病种分布情况等均存在明显差异，每个国家需根据自身情况设置符合国情的有地域特点的筛查策略。新生儿遗传代谢病筛查策略研究的主要内容，包括：筛查人群的确定、筛查病种的选择、筛查系统的组织和管理、筛查机构和技术人员的规范与要求、筛查样本与信息管理、阳性病例追踪以及规范化随访等。
20世纪60年代，各国主要关注的还是新生儿筛查技术的发展，到了70～80年代，世界上越来越多的国家认识到新生儿疾病筛查的重要性，并相继开展筛查工作，确定适合各国各地区国情的筛查策略就显得相当重要。1982年，日本东京召开的第二届国际新生儿疾病筛查大会，提出适合进行大规模筛查的四种疾病为PKU、CH、CAH和GAL。随后的美国在筛查PKU与CH的基础上，增加了GAL、CAH、高胱氨酸尿症（HCY）、枫糖尿症（MSUD）、镰状细胞贫血症（SCD）和生物素缺乏，共进行8种疾病的筛查。进入90年代，美国率先利用串联质谱（MS/MS）技术进行新生儿筛查，英国、德国、澳大利亚、韩国、日本等也先后将新生儿质谱筛查列为法定项目，覆盖率均达90%以上，然而各国的筛查病种不尽相同。2006年由美国儿科学会与医学遗传学会合作成立的美国新生儿筛查专家组，针对现有的84种新生儿先天性疾病严重程度进行评估，建议将其中的29种疾病作为优先筛查疾病，另25种作为次要筛查疾病。目前某种IMD是否纳入新筛主要考虑以下因素：①人群中具有一定发病率；②在临床上有明确的自然史；③具有明显的生化表型；④具有一定的致病或者死亡率；⑤可以有效治疗或改善预后；⑥检测简单安全，具备足够的灵敏度；⑦具有特定的确诊方法；⑧对该病进行检测、治疗，相对于不治疗，可节约社会经济成本。对于不同国家和地区选择哪些IMD疾病进行新生儿筛查，国际上的共识是应该结合本国国情，根据社会经济发展水平和流行病学进行选择。
在筛查实验室质量控制和信息管理方面，1975年，美国国家科学院建议疾病预防与控制中心（CDC）应当有一个权威的实验室负责对所辖地区的新生儿筛查实验室进行能力验证；1977年，美国CDC开始进行新生儿筛查实验室室间质量评估。到目前为止，该质量保证计划已覆盖50余个国家的近400个筛查实验室。80年代，随着计算机技术的快速发展，美国建立了新筛实验室信息管理系统，出版了美国新生儿筛查指南，以促进筛查项目规范化。并尝试将阳性病例的管理与追访整合到该系统中，政府资助的美国国家新筛与遗传资源中心（NNSGRC）是美国新筛信息管理的核心机构，要求美国所有的新筛中心将筛查项目相关信息上报到国家新筛信息系统，以便进行项目评估。上报内容包括：筛查项目情况、病例关键信息（身份信息除外）、实验室检测数据等。这个信息上报系统已逐步由问卷式的汇报系统发展成实时的在线系统，并对公众开放。目前，美国的电子医疗记录系统和出生登记系统也在尝试整合新生儿筛查的相关信息，其主要目的是通过各系统的联接与整合，实现儿童健康信息的共享，以提高信息系统的效率。
常规实验室检测，包括血尿常规、血清电解质、血气分析、血尿素氮、胆红素、转氨酶、凝血功能、血氨、血糖、乳酸、酮体等，可为IMD的诊断提供重要线索。异常检测结果，比如乳酸中毒、低血糖、高氨血症等病理状态，再排除常见诱发因素外，往往能为某种IMD的诊断作出重要提示或者缩小诊断范围。因此，各种基本实验室检测数据，在各种类IMD中的变化规律，是IMD诊断研究的重要内容（表1-3）。另外，一些检测物，例如：铜蓝蛋白、血磷、17-羟孕酮，对相应IMD的诊断具有重要意义。
特异性生化代谢物诊断是指利用质谱等特殊检测工具对不同种类生化缺陷引起的特异代谢物的累及或减少进行检查，以诊断相应IMD的生化方法。目前主要的检测技术有串联质谱（MS/MS）、气相质谱（GC-MS）、高效液相色谱等。串联质谱技术能对干血滤纸片上的微量血液中的氨基酸、酰基肉碱和溶酶体酶活性进行检测，能分别筛查数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢异常和十数种溶酶体疾病，对这些疾病的诊断起到重要的辅助作用。GC-MS可对包括氨基酸、有机酸、单糖、双糖、嘧啶、嘌呤、核酸等多种物质进行检测，最多可筛查100多种IMD，对某些疾病特别是有机酸血症的诊断意义重大。
遗传代谢病的一系列病理表现都始于生化代谢物的改变，检测异常的代谢物是早期诊断最直接的方式。然而，人体各代谢物浓度是随着人的生理节律动态变化的，大多有宽泛的动态变化范围，且每个个体的代谢状况都会有各自独特的遗传学特征。因此，上述检测技术（MS/MS、GC-MS等）中各代谢物浓度的正常值设定十分关键。为了控制检测的假阳性和假阴性率，系列代谢物正常值需在大样本量检测结果的基础上，不断在筛查诊断实践中加以修订。除遗传因素外，诸多环境因素，比如重要代谢器官（心、肝、肾）功能异常、其他影响代谢的疾病、药物治疗、饮食、饥饿、运动、早产、母亲营养状况等都会造成代谢物浓度的改变。多种遗传代谢性疾病，例如甲基丙二酸血症、多种羧化酶缺乏、戊二酸尿症Ⅱ型等，在疾病代谢危象发作期和非发作期的代谢产物浓度会有较大的差别。另外，检测标本在采集、运输或保存中出现污染，以及检测误差等也会对代谢物检测结果产生影响。
表1-3 部分遗传代谢病或代谢异常常规实验室检测的改变
注：箭头↑表示上升，箭头↓表示下降；箭头数量表示严重程
IMD多数为某代谢通路生化反应酶缺陷所致，因此酶活性检测是诊断IMD的精确方法。特别是无法用代谢物生化检测方法诊断的溶酶体、线粒体疾病，需利用酶活性检测的方法。目前成熟的方法是利用多功能酶标仪、全自动酶联分析仪等，进行组合式酶学测定。
大多数IMD为单基因突变疾病，利用分子生物学技术对已明确致病基因突变位点的IMD进行基因诊断，可算作IMD诊断的金标准。目前已成功运用于IMD基因诊断的分子生物学技术有：PCR、甲基化PCR、毛细管电泳、基因测序和多重连接探针扩增技术（MLPA）等。最近发展起来的基因芯片和第二代高通量测序技术，也逐渐在遗传疾病的诊断上崭露头角。
由于IMD尚无特效的根治措施，避免带病胎儿的出生，是IMD预防的最有效方法。对既往出生某种IMD患儿或有不明原因新生儿及婴幼儿死亡史的高危夫妇，可在孕期利用生化或就基因技术进行产前诊断。目前可运用的技术包括：绒毛活检（chorionic villi sampling，CVS）、羊水细胞培养、代谢产物测定、细胞酶活性测定、PCR基因突变分析等。
目前可用于羊水中代谢产物测定的技术有：MS/MS、GC-MS、氨基酸分析、单向或双向醋酸纤维薄膜电泳等，质谱技术、氨基酸分析主要用于有机酸和氨基酸代谢异常的产前诊断，如甲基丙二酸血症利用GC-MS检测羊水中甲基丙二酸，酪氨酸血症检测马来酰乙酰乙酸，脯氨酸血症检测5-羟基-脯氨酸，瓜氨酸血症检测瓜氨酸等。单向或双向醋酸纤维薄膜电泳主要用于测定羊水中包括：硫酸皮肤素（DS）、硫酸类肝素（HS）、硫酸角质素（KS）、硫酸软骨素（CS）在内的各种黏多糖，以对黏多糖病进行产前诊断。
胎儿绒毛细胞酶活性测定是产前诊断中常用且较为可靠的方法。最常利用酶活性测定进行产前诊断的是溶酶体贮积症类疾病。目前可利用酶活性测定法对多达100余种IMD进行产前诊断。
对于不能通过代谢物或酶活性测定进行产前诊断的IMD，需考虑进行绒毛或羊水中胎儿细胞的DNA分析。例如PKU的缺陷酶苯丙氨酸羟化酶（PAH）只在肝细胞表达，在绒毛或羊水细胞中不表达，不能通过对胎儿绒毛或羊水的酶活性分析诊断胎儿异常，而且患病胎儿的羊水中也不会有异常代谢产物（苯丙氨酸、苯乳酸、苯丙酮酸等）的增高；因此只能通过分析羊水或者绒毛中的胎儿DNA进行产前诊断。
理论上已明确致病基因突变的病例均可进行产前基因诊断，然而由于基因突变的复杂性和多样性，酶活性分析及异常代谢产物测定仍是目前IMD产前诊断的主要方法。