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CKD-MBD骨的异常主要包括转化异常、矿化异常和骨量异常，可表现为骨折、骨痛、身高变矮等。在CKD早期（G1～G3期）人群，可用骨活检和生化指标等方法进行评估；但由于临床实际操作困难等问题以及CKD中晚期（G3～G5D期）人群的特殊性，骨的评价存在较大的困难。
2.2.1 对于有CKD-MBD证据的CKD G3a～G5期患者，骨密度不能预测肾性骨营养不良的类型。骨密度对CKD G3a～G5期患者骨折发生风险的预测价值还需要进一步评估。在可能需要根据骨密度结果选择治疗措施时，建议行骨密度检测。（2B）
【依据】
对于普通人群而言，骨密度（bone mineral density，BMD）对骨折预测价值已得到证实。一项纳入39 000名普通人的Meta分析 ［54］ 以及世界卫生组织（World Health Organization，WHO）提出的基于46 340人BMD和临床危险因素建立的，并在230 486人中再次验证的骨折风险评估模型（fracture risk assessment model，FRAX） ［55，56］ ，都证实了BMD对于骨折风险的预测价值。这个骨折风险评分适用于CKD G1～G3期患者，但是否适用于CKD G4～G5期患者尚待研究证实。
关于CKD与BMD的关系，现有的研究结果较为一致。1988—1994年美国第三次国家健康与营养调查结果显示：与肾功能正常者相比，BMD低的CKD患者比例明显增高 ［57］ 。1713名老年人群的一项横断面纵向研究发现，估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）与髋骨BMD存在明显线性关系，骨量丢失与eGFR相关 ［58］ 。2015年发表的我国一项横断面研究显示：CKD患者BMD下降比例、骨量减少及骨质疏松发生率均明显高于非CKD者，单因素分析显示CKD与BMD下降相关，但经多因素校正后相关性不明显 ［59］ 。
既往认为，在CKD G4～G5期患者中，BMD与患者骨折的相关性并没有普通人群那么强。2009年KDIGO指南中13项关于BMD与骨折发生的横断面研究结果差异性较大，其中5项研究结果显示BMD与骨折风险无关 ［60～64］ ，8项研究结果却显示BMD与骨折发生至少在一个部位存在相关性 ［65～72］ 。Jamal等 ［73］ 的一项纳入其中6项研究的Meta分析发现，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者髋骨BMD与髋骨骨折无相关性，但前臂BMD可以预测骨折风险。对187名CKD男性患者的研究发现，脊椎BMD每降低1个标准差，发生脊柱骨折的风险增加2倍 ［66］ 。Tall等 ［74］ 对88例HD患者的研究提示：在CKD患者中，低BMD与死亡率也存在相关性。Van Eps等 ［75］ 发现，低BMD的CKD患者骨活检结果常表现为低骨量。来自日本的一项纳入485例CKD G5D期患者的研究显示，共计46例发生骨折患者，其BMD显著低于未骨折者 ［76］ 。
测定BMD的无创性检查主要包括双能X线吸收测量法（duel energy X ray absorptiometry，DXA）和定量计算机断层照相术（quantitative computed tomography，QCT）。DXA不能区分皮质骨和松质骨，而QCT的优势是可以分别测定这两种骨质的BMD。区分二者很重要，因为在CKD肾性骨营养不良患者，皮质骨与松质骨的骨重建是不同的。Boling等 ［77］ 对27例患者的研究发现，应用DXA测定的BMD值在不同骨转化类型的患者中并无差异，但是应用QCT测定脊柱BMD发现，高转化骨病患者的BMD超过平均值的5%，而低转化骨病患者的BMD低于平均值的30%。Torres等 ［78］ 发现骨小梁体积（trabecular bone volumn，BV）占总骨组织体积（tissue volumn，TV）的百分比（BV/TV）与脊柱定量CT结果存在相关性，两者相关系数为0.82。
自2013年以来，国际上又新增了3项成人BMD与骨折风险相关性的前瞻性队列研究。
Naylor等 ［79］ 采用上述WHO提出的FRAX骨折风险评估工具进行的一项加拿大多中心骨质疏松研究，纳入2017例40岁及以上人群，其中320例患者eGFR≤60ml/（min•1.73m 2 ）。FRAX（联合或不联合BMD）及股骨颈T值可以预测骨折，这种预测价值在CKD及非CKD患者相同。
一项关于髋骨、股骨颈BMD（DXA）与非脊柱部位骨折关系的前瞻性研究，纳入2754例70～79岁人群，其中CKD 587例（21%）。校正后分析显示，股骨颈BMD下降1个标准差，CKD及非CKD患者骨折风险分别为2.69及2.14；如果仅限于髋骨骨折，则上述风险分别为5.82及3.08。需要注意的是，PTH>65pg/ml者股骨颈BMD对骨折的预测价值明显低于PTH<65pg/ml者 ［80］ 。
另一项纳入131例透析前CKD患者、平均随访2年的前瞻性队列研究显示：髋骨、腰椎、桡骨末端及1/3处的BMD（DXA）及桡骨BMD（QCT）基线值以及每年BMD的下降率可预测骨折发生风险 ［81］ 。
是否建议儿童CKD患者常规测定BMD更需谨慎。这些患儿通常还伴有生长迟缓。鉴于DXA测量值会低估身材矮小儿童BMD，建议采用身高校正，即DXA-BMD Z评分来评价。一项纳入171例CKD儿童的单中心研究显示，胫骨皮质BMD低与1年内骨折发生相关 ［82］ 。
关于骨质疏松药物治疗对CKD患者BMD影响，既往的证据显示，这些治疗对于肾功能正常或仅轻度受损者与肾功能中度受损者在改善BMD及降低骨折风险方面作用相同。近期有3项新的研究发表。一项纳入2817例CKD女性患者的RCT研究显示，地诺单抗（denosumab）可增加BMD及降低骨折风险 ［83］ 。而另两项样本量较小的研究则未显示相同效果 ［84，85］ 。
2013年的CKD-MBD诊治指导不推荐CKD G3～G5期患者常规进行BMD检测，是考虑到BMD并不能预测CKD G3～G5期患者骨折风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型。但基于近期发表的几项研究，认为不推荐CKD G3～G5期患者常规进行BMD检测可能导致相关数据的缺乏，无法进一步验证CKD人群中BMD预测骨折风险的准确性；以及BMD测量在骨质疏松治疗选择中可能有一定价值，本版《指南》做出了相应修改。
2.2.2 骨活检是诊断CKD-MBD的金标准，但由于临床实施困难，数据缺乏，对于有CKD-MBD证据的CKD G3a～G5期患者，目前尚不能推荐骨活检作为常规检查项目。（未分级）
具备以下指征的患者，在有条件的情况下建议行骨活检以明确诊断：不明原因骨折、持续性骨痛、不明原因高钙血症、不明原因低磷血症、可能存在铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKDMBD前。（未分级）
【依据】
骨活检可以明确骨转化状态，排除骨铝中毒和低转化性骨病等。
Malluche等 ［86］ 对630例白人及黑人CKD G5期患者骨活检结果的研究发现，58%的患者存在低转化状态，而非过去认为的以甲状旁腺功能亢进相关的高转化状态占优势；骨矿化障碍发生率仅3%；松质骨量低的白人患者中低转化状态占73%。
骨活检提示骨代谢存在种族差异，但目前的研究多集中于黑人与白人的比较，缺乏黄种人的研究数据。我国关于MHD患者骨活检的研究表明，包括iPTH水平在内的一些生化指标不能准确推测骨病的病理类型。因此，骨组织学检查仍是CKD-MBD诊断的金标准 ［87］ 。
2.2.3 对于CKD G3a～G5期患者，建议用血清iPTH和ALP来评价骨病的严重程度，上述指标显著升高或降低可以预测可能的骨转化类型。（2B）
2.2.4 对于CKD G3a～G5期患者，有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度。（2C）
【依据】
几项关于CKD G5期患者血清PTH和骨折风险相关性的大型前瞻性研究的结论不一致。Coco等 ［88］ 对1272例患者的研究提示，低PTH者骨折风险更高。Danese等 ［89］ 对9007例患者的研究提示，低或高PTH均可导致骨折风险增加。Jadoul等 ［90］ 对12 782例患者的研究则发现，若PTH>900pg/ml，两者的相对危险度（relative risk，RR）为1.7。一项包括40 538例CKD患者的研究提示，PTH水平与骨折风险存在较弱的相关性 ［91］ 。另有两项分别对4952和1774例患者的研究则提示两者无相关性 ［92，93］ 。其他一些横断面研究也评估了PTH与骨折风险的相关性，但普遍得到阴性结果 ［68～72，93，94］ 。
现有研究没有发现CKD G5期、HD或腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者血清PTH水平和BMD之间存在正相关关系。多项研究提示二者存在显著负相关或无显著相关性 ［62，66，69，95～97］ 。
一项对51例终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者的研究发现，PTH（1-84）/羧基端PTH片段（C-PTH）比值可以预测骨转化。比值>1提示高或正常骨转化（敏感性100%），比值<1则提示低转化骨病的可能性大（敏感性87.5%） ［37］ 。对79例未接受透析的ESRD患者以及107例MHD患者的研究发现，在MHD患者中，血清iPTH作为一项无创性检查指标用来预测肾性骨病的价值大于非透析患者，且在非透析患者中，骨组织对PTH抵抗更为显著 ［98］ 。
Blayney等 ［15］ 对来自12个国家的29 000余例HD患者进行的前瞻性研究提示，血清ALP升高和高住院风险、高死亡率相关，且其相关性独立于血清钙、磷以及iPTH水平。一项对1753例慢性肾衰竭维持性透析患者的前瞻性队列研究发现，高水平bALP可以显著影响患者近期存活率 ［53］ 。
一项对42例成年HD患者的研究发现，bALP>20ng/ml，提示高转化骨病，其敏感性和特异性均达100%，阳性预测值为84%，若结合iPTH>200pg/ml，阳性预测值可达94%。同时，结合iPTH<200pg/ml且bAL P <20ng/ml提示正常或低转化骨病的敏感性为80%，特异性为100%，阳性预测值为100%。血浆bALP和iPTH有极好的相关性，但两者并非总是一致。目前多项研究均提示，bALP诊断的敏感性和特异性显著优于ALP，甚至优于iPTH ［99］ 。
多数肾性骨营养不良的研究都把焦点集中于骨转化，但骨体积在骨生理中也是一项重要的指标。
关于骨体积分数（BV/TV）与iPTH的相关性，各项研究的结果并不一致。4项研究认为两者之间无相关性 ［100～103］ 。另有两项研究则认为两者存在相关性，相关系数分别为0.51和0.56 ［99，104］ 。
3项研究认为bALP与骨体积无关 ［100，101，103］ 。一项研究提示两者相关系数为0.54 ［99］ 。另有一项研究认为bALP与BV/TV的相关性并不显著，但在骨量减少的患者中bALP更低 ［102］ 。
对于早期CKD患者，部分骨源性胶原代谢转换标记物在预测骨质疏松治疗效果方面表现出较好的前景，但目前并没有足够的证据推荐广泛使用这些标志物。
一些纳入老年女性（大部分合并早期CKD）的队列研究提示，血清骨转化生物标志物与骨折相关 ［105～107］ 。但是这些标志物在个体患者中的实用性并不明确，且不被推荐作为绝经后骨质疏松患者的常规检查指标。
CKD G4～G5期患者中有关血清标志物与骨折风险相关性的文献很有限。Urena等 ［68］ 对70例透析患者的研究发现，Ⅰ型胶原C-末端前肽和bALP在有或无骨折的患者中并无区别。近期一项对无心血管疾病病史的CKD G1～G5期患者研究发现，血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（tartrateresistant acid phosphatase-5b，TRAP-5b）减少以及bALP升高均与心血管事件死亡率增加相关 ［108］ 。对普通老年人群的观察性研究发现，骨转化指标与某个时间点的BMD无关 ［109］ 。
Coen等 ［101］ 对41例CKD G5期患者的研究，未发现iPTH、骨钙素、bALP、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate resistant acid phosphatase，TRACP）等与BV/TV相关。Barreto等 ［103］ 对98例CKD G5期患者的研究发现，低BV/TV与血清iPTH、bALP、脱氧吡啶啉没有相关性。
因此，目前关于骨标志物的应用证据不充分，尚需更多的研究。