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CKD患者血管钙化的发生率较高，并可增加CKD人群的死亡率。临床上可采用不同方法评估CKD患者的血管钙化，包括组织病理学或CT、X线片及心脏超声等影像学手段。无论是未透析的CKD患者，还是PD或HD患者，发生冠状动脉、心脏瓣膜和（或）大血管钙化的比例都较高 ［14，277，488～495］ 。
血管钙化包括动脉内膜钙化、中膜钙化、心脏瓣膜钙化及钙化防御（calciphylaxis） ［490，491］ 。内膜钙化主要发生在大中动脉，常合并动脉粥样硬化，引起血管狭窄、血流减少，导致心绞痛、心肌梗死和卒中。在CKD患者更常见的中膜钙化则通常发生在中心大动脉和周围动脉，与CKD患者钙磷代谢紊乱、SHPT密切相关，可使血管顺应性降低，脉压增大，发生高血压或低血压，增加心血管死亡。心脏瓣膜钙化可致反流、加重心力衰竭。钙化防御虽然致死率高，但临床上相对少见 ［496］ ，不在本《指南》讨论之列。
血管钙化是CKD患者最常见的临床表现之一。一项多中心研究纳入275透析患者进行钙化评估，患者平均透析时间4.5±4.3年，结果显示所有接受心脏彩色多普勒超声检查的患者，均有心脏瓣膜钙化（243例，100%），77.8%的患者有腹主动脉钙化 ［497］ 。我国CDCS队列横断面调查结果显示，透析患者总体钙化发生率为77.4%，其中有血管钙化者为68.3%，AAC为46.8%，心脏瓣膜钙化29.0% ［121］ 。无论是HD患者还是PD患者，血管钙化患病率均非常高，分别为80.8%、65.1%，但HD患者更突出 ［121］ 。一项纳入25项血管或瓣膜钙化发生率研究的Meta分析，共包括4千多例不同CKD分期的患者，其中大部分是CKD G5期患者。结果显示，在成年透析患者中，51%～93%存在血管钙化；MHD患者血管钙化评分高于新入透析者 ［2］ 。20%～47%的CKD G5期患者存在瓣膜钙化 ［2］ 。CKD G3～G5期患者中，47%～83%存在血管钙化 ［2］ 。
CKD患者血管钙化呈快速进展趋势。一项关于CKD患者血管钙化自然史的分析，纳入8项前瞻性纵向研究，平均随访时间为1～3年，结果发现，CKD患者一旦出现钙化，呈现一个循序渐进的过程，很难逆转 ［498］ 。无钙化的CKD患者在随后的数月至数年内不出现血管钙化的可能性较高 ［498］ 。与非CKD患者相比，CKD患者血管钙化的进展更快 ［498］ 。此外，钙化的强度和严重程度与预先存在的冠状动脉疾病相关 ［498］ 。对369例PD患者随访36个月发现，有血管钙化患者的比例从基线的76.6%上升到90.1% ［187］ 。CDCS的资料也显示，透析时间越长，血管钙化的比例越高，透析超过10年的患者，血管钙化的比例高达91.3%，且多部位钙化的比例显著增高 ［121］ 。
诸多危险因素参与血管钙化的发生和发展，包括传统危险因素如高龄、高血压、糖尿病、血脂紊乱、营养不良、肥胖、吸烟及遗传背景等 ［499～501］ 。但CKD患者，特别是透析患者，血管钙化的发生、发展更多地与“非传统”危险因素的参与有关，包括透析龄、高磷血症、高钙血症、含钙制剂使用不当、维生素D制剂使用不当、骨化三醇水平过低、甲状旁腺功能亢进或低下、炎症反应、氧化应激及尿毒症毒素等。其，中钙磷代谢紊乱是最重要的关键因素 ［150，502，503］ 。
大量研究表明，血管钙化增加CKD患者病残率和死亡率。一项对742例非透析CKD患者随访3年的研究，应用腰椎侧位X线片、骨盆X线平片和双手正位X线片评价血管钙化并计算钙化评分，发现血管钙化评分越高，患者死亡和住院风险越大 ［504］ 。另一项对6553例非透析CKD患者随访8.5年的研究发现，冠状动脉钙化评分能较好地预测心血管事件 ［505］ 。有研究对CRIC队列1541例基线无心血管疾病的非透析CKD患者，平均随访5.9年，结果显示，血管钙化显著增加非透析CKD患者心血管事件发生风险 ［506］ 。有研究随访20个月，分析冠状动脉钙化及腹主动脉钙化对HD患者预后的影响，结果显示，在多种模型下，无论冠状动脉钙化还是腹主动脉钙化均与透析患者死亡风险增加相关 ［497］ 。有研究对10项关于血管钙化和CKD患者死亡率关系的研究进行汇总分析，发现除一项研究外，血管钙化或钙化进展都被认为是心血管疾病和全因死亡的独立危险因素 ［2］ 。国内其他对透析患者的研究也发现血管钙化增加死亡风险 ［507～509］ 。
虽然CKD G5D期患者发生血管钙化的风险更高，但血管钙化的宣教、筛查、监测和防治应从CKD G1期着手，至少应从CKD G3a期开始对患者进行血管钙化的筛查和监测。
防治血管钙化应从控制或纠正血管钙化发生以及发展的危险因素入手。除了控制高血压、糖尿病、血脂紊乱、营养不良、肥胖、吸烟等，尤其应着重从矿物质与骨代谢的角度入手 ［510］ 。
CKD血管钙化的防治基于对CKD-MBD的有效管理，包括：①防治高磷血症；②避免高钙血症；③防治继发性甲状旁腺功能亢进或低下。
3.3.1 建议控制CKD患者的高磷血症以降低血管钙化风险，防治措施包括限制饮食磷的摄入，选择合适的磷结合剂，充分透析或增加透析对磷的清除及有效控制SHPT。（未分级）
【依据】
高磷血症不仅增加血管钙化的风险，也是CKD患者心血管事件的高危因素。MESA前瞻性队列研究的亚组分析发现，血磷每升高1mg/ml，冠状动脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%。Meta分析也显示随着血磷升高，CKD患者肾衰竭进展和死亡风险增加 ［155］ 。
控制血磷的措施主要包括限制饮食磷摄入、选择合适磷结合剂、充分透析或增加透析对磷的清除及有效控制SHPT。对CKD早期阶段高磷血症的控制越来越受到重视 ［511］ 。饮食控制对限制磷摄入有重要作用，但在限制饮食磷摄入的同时应考虑到PEW的风险 ［512］ 。同时，限制饮食磷摄入虽然有助于控制高磷血症，但目前并无强烈证据支持其对血管钙化或长期预后有益。增加透析频率或延长透析时间有助于维持钙、磷和iPTH等指标的稳定 ［266，271］ ，也有报道表明可延缓血管钙化进展。一项研究发现，经过12个月治疗，短时日间透析组患者的双手和下肢血管钙化比传统透析组轻，但主动脉瓣钙化的变化则无统计学差异 ［513］ 。磷结合剂的选择对于CKD血管钙化有重要意义，将在下文进行深入讨论。
3.3.2 对于需要磷结合剂治疗的CKD G3a～G5D患者，建议限制含钙磷结合剂的使用。（2B）
【依据】
近年来的研究强化了非钙磷结合剂在减轻血管钙化进展方面优于含钙磷结合剂的观点。大量临床研究和Meta分析显示，含钙磷结合剂增加透析患者及透析前CKD患者血管钙化的风险 ［281，286，514～517］ 。Treat-to-Goal研究将200例MHD患者随机分为司维拉姆治疗组和含钙结合剂治疗组，治疗时间持续52周，测定基线和结束时血钙、血磷和血iPTH水平，用EBCT测定0、6、12个月冠状动脉、胸主动脉钙化评分。结果发现试验结束时虽然两组的血磷控制情况相似，但含钙结合剂治疗组高钙血症和低iPTH（<150pg/ml）的发生率更高，而且冠状动脉、胸主动脉钙化评分也明显高于司维拉姆组，提示非钙磷结合剂司维拉姆更有利于延缓血管钙化 ［514］ 。同样，碳酸镧延缓血管钙化的效果也得到证实 ［279，518］ 。一项随机开放标签试验纳入108例透析患者，随机分入碳酸镧组和碳酸钙组，随访18个月的结果显示，碳酸镧可以延缓血管钙化进展，在中度钙化的患者中差异达到统计学意义 ［518］ 。另一项随机双盲安慰剂对照的单中心研究所选择的研究对象是148例血磷正常（3.5～6.0mg/dl）的CKD G3b～G4期患者，随机分配到磷结合剂组（醋酸钙、司维拉姆和碳酸镧1∶1∶1）或安慰剂组，在基线和9个月时采用EBCT检测血管钙化，结果显示磷结合剂降低血磷、尿磷和iPTH，但血管钙化的进展明显，含钙磷结合剂组更甚 ［172］ 。尽管近期多数研究支持非钙磷结合剂延缓血管钙化的观点，但也有两项研究显示含钙磷结合剂与非钙磷结合剂在血管钙化进展方面无差异 ［519，520］ 。
长期使用含钙磷结合剂加重透析患者钙负荷，增加冠状动脉 ［123］ 和主动脉钙化的风险，尤其是合并MBD其他指标异常时。非钙磷结合剂能有效控制血磷，同时患者血钙水平较低，高钙血症风险较小 ［276，278，281，286，514～517，519，521］ 。过量摄入钙剂会过度抑制甲状旁腺功能，降低骨钙吸收，促进血管钙化 ［522］ 。CARE-2从另一角度探讨了非钙磷结合剂降低血管钙化的机制，203名高胆固醇（低密度脂蛋白>80mg/dl）和高血磷（血磷>5.5mg/dl）的透析患者被随机分配到醋酸钙组（103例）或司维拉姆组（100例），醋酸钙组加用阿托伐他汀将低密度脂蛋白降到司维拉姆组同一水平，随访1年，结果显示两组CAC积分无差异 ［520］ ，提示司维拉姆减少血管钙化的作用可能与其降低低密度脂蛋白的作用有关。
综合现有的资料，对需要磷结合剂治疗的CKD G3a～G5D患者，建议限制含钙磷结合剂的剂量。
3.3.3 建议避免CKD患者发生高钙血症以降低血管钙化风险。建议使用钙浓度为1.25～1.5mmol/L的透析液。（2C）建议准确掌握含钙药物与活性维生素D及其类似物的适应证。（未分级）
【依据】
高钙血症增加血管钙化的风险 ［523，524］ 。CKD患者高钙血症的主要危险因素包括：透析液的钙浓度过高；不合理使用含钙药物或促进钙吸收的药物；高动力骨病或无动力骨病导致的钙从骨向细胞外液转移。将425例接受钙浓度为1.5mmol/L或1.75mmol/L的透析液进行HD治疗的患者随机分为两组，透析液钙浓度分别为1.75mmol/L或1.25mmol/L，随访24个月。结果发现，低钙透析液组患者的冠状动脉钙化积分进展显著低于高钙透析液组 ［248］ 。在一项PD液钙浓度效应的观察性研究中，34例患者应用钙浓度为1.25mmol/L的PD液，另15例患者应用钙浓度为1.75mmol/L的PD液，结果发现低钙透析液组患者的动脉僵硬程度低于高钙组 ［253］ 。观察性研究发现，高钙透析液（1.75mmol/L）增加全因死亡、心血管死亡和感染相关住院率 ［243］ ，相反至今没有充足证据表明低钙透析液增加相关风险。因此，建议采用较低钙浓度的透析液，避免高钙血症，降低血管钙化的风险。
近年两项RCT研究加重了在非透析患者中应用维生素D及其类似物导致高钙血症的担心。OPERA试验显示，帕立骨化醇降低iPTH和ALP的同时，出现了较明显血钙升高和更高的高钙血症发生率 ［331］ 。PRIMO研究也得到了相似的结果 ［332］ 。两项研究中，合并高钙血症的患者都同时在服用含钙磷结合剂。在CKD G3～G5期非透析患者（iPTH≥120pg/ml）中进行的帕立骨化醇和骨化三醇对比研究发现，两组的高钙血症发生率都不高 ［354］ ，但该文未说明患者使用了哪些磷结合剂。因此，对于CKD G3a～G5期未接受透析的成年患者，不建议常规使用活性维生素D及其类似物。对于伴有严重、进行性甲状旁腺功能亢进的CKD G4～G5期患者，可以使用活性维生素D及其类似物，与含钙药物同时使用时应加强监测 ［3］ 。
3.3.4 建议治疗继发性甲状旁腺功能亢进并防止甲状旁腺功能低下，合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或实施甲状旁腺切除手术。治疗过程中应监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症。（未分级）
【依据】
控制SHPT，维持合理的骨转化状态有助于防治血管钙化。高磷血症和高钙血症是血管钙化的主要危险因素，而骨是人体钙和磷的最主要贮备库。近年来的基础研究发现，血管钙化的发生与骨形成过程有很大相似性 ［525］ ，这些都提示骨和血管钙化的关系密不可分 ［526］ 。高转化状态下，破骨细胞的骨吸收作用超过成骨细胞的骨形成作用，导致多余的钙和磷从骨释放到细胞外液；低转化状态下，骨矿化受损，导致多余的钙和磷释放到细胞外液，都增加血管钙化的风险 ［527］ 。国内研究对177例MHD患者腹主动脉钙化的相关危险因素进行分析发现，年龄、长透析龄、高iPTH、活性维生素D和碳酸钙用药史等是腹主动脉钙化的危险因素，其中高iPTH水平是独立危险因素 ［328］ 。因此，维持合理的骨转化状态需要控制SHPT，合理应用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或实施PTX ［510，528］ 。
虽然CKD患者普遍存在活性维生素D缺乏，但CKD患者体内维生素D水平过高或过低都增加患者血管钙化风险 ［529，530］ 。骨化三醇是目前临床上应用最普遍的活性维生素D制剂，可以改善CKD患者维生素D缺乏，但未发现骨化三醇改善CKD患者血管钙化的临床证据。帕立骨化醇可降低HD患者死亡风险 ［531，532］ ，可能一定程度上与其改善患者血管钙化相关 ［533，534］ 。非活性维生素D（如维生素D 3 ）可提高HD患者血25（OH）D水平，并且对血钙、血磷和血管钙化影响较小 ［535］ 。需要强调的是，过度使用活性维生素D及其类似物时可导致血钙、血磷升高，可能增加血管钙化风险。
以拟钙剂为主的方案在防治血管钙化方面并无令人信服的研究证据。ADVANCE研究纳入235例伴有中重度SHPT的HD患者，其中120例采用西那卡塞加小剂量维生素D，另一组应用维生素D，目标是患者iPTH<300pg/ml。随访52周发现，西那卡塞有减轻血管和心脏瓣膜钙化的趋势（ P =0.073），该组中CAC积分显著进展（升高>15%）患者比例也略低于维生素D组（ P =0.094） ［536］ 。事后分析（post hoc analysis）发现，在西那卡塞加小剂量维生素D组中，依从性较好的患者CAC进展更轻 ［537］ 。EVOLVE研究没能提供西那卡塞延缓血管钙化强有力的直接证据，也没发现其在改善全因或心血管死亡方面的优势 ［137］ 。
需再次强调的是，无论使用以维生素D还是以拟钙剂为主的治疗方案均应定期检测患者血钙和血磷水平，避免患者血钙或血磷异常。
若上述药物治疗无效或在治疗过程中出现不能控制的矿物质与骨代谢异常，则要考虑手术切除甲状旁腺。甲状旁腺切除能够有效降低血钙、血磷和iPTH，但是否能够改善血管钙化尚无直接证据。一项RCT研究对比了西那卡塞和sPTX对合并高钙血症肾移植受者的疗效，结果发现sPTX能够更有效地控制代谢指标，但在血管钙化改善方面并无优势 ［538］ 。一项在严重SHPT的HD患者中进行的观察性研究发现，tPTX+AT增加低动力型骨病和血管钙化的发生风险 ［474］ 。因此，HD患者选择PTX应严格把握适应证和手术方式。
目前还没有CKD患者血管钙化的有效治疗方案，即使肾移植术后血管钙化仍然在进展 ［539］ 。一些研究发现，透析患者的微炎症状态与血管钙化密切相关 ［540］ ，提示生物相容性好的膜材料或高纯透析可减轻血管钙化 ［510］ 。另一些研究提示，硫代硫酸钠 ［541，542］ 或维生素K ［543］ 或可延缓CKD血管钙化的进展。