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第十二章
药物治疗

子宫肌瘤的药物治疗首先是止血及纠正贫血。在子宫肌瘤患者的出血期,出血量较多时,一般可以先用口服或肌注止血药,如氨甲环酸片(妥塞敏)、巴曲酶(立止血)等来止血;也可用促进子宫收缩的药物,如缩宫素等。因出血量过多,导致贫血者应予纠正贫血,可口服各种铁剂和维生素,严重贫血者还需要输血。若疗效不佳时可考虑用激素类药物治疗。药物治疗在用药期间肌瘤多可缩小,月经也可恢复正常;但停药后肌瘤又会复发,各种症状又会重新出现,目前尚无长期有效的治疗药物。

选择药物治疗前,宜先行诊断性刮宫,取子宫内膜活检排除恶性变。对于月经紊乱或经量增多者,刮宫兼有诊断及止血作用。

一、适应证与禁忌证

(一)适应证

1.年轻有生育要求者,若因子宫肌瘤的存在而导致不孕或流产,药物治疗后使肌瘤暂时萎缩可能增加受孕几率;

2.肌瘤不大、症状较轻的更年期妇女,应用药物既可缓解症状,又可过渡到自然绝经,肌瘤随之萎缩而免于手术;

3.术前药物辅助治疗,为纠正贫血提供时机;缩小肌瘤体积,有利于手术操作,也减少了术中出血;

4.有手术指征,但合并内科、外科疾病不能胜任手术或特别惧怕手术者。

(二)禁忌证

1.黏膜下肌瘤症状明显,导致贫血,影响受孕;

2.浆膜下肌瘤发生扭转;

3.肌瘤已引起明显压迫症状;

4.肌瘤生长较快,B超提示肌瘤变性,并不能排除恶性改变。

二、常用药物

子宫肌瘤是雌激素依赖性肿瘤,临床既往多采用各种抗雌激素类药物治疗子宫肌瘤。目前促性腺激素释放激素激动剂( GnRHa)应用最为广泛,可有效缩小病灶,减轻临床症状。达那唑、内美通、米非司酮对缩小肌瘤,减少月经量也有一定的作用。口服避孕药、孕激素、雄激素等常用来减少子宫肌瘤引起的月经量过多。

(一)促性腺激素释放激素激动剂

促性腺激素释放激素激动剂( GnRHa)又称为黄体生成素释放激素激动剂( luteinising-hormone-releasing hormone agonists,LHRH-a),研究证明通过大剂量连续或者长期非脉冲式给予GnRHa治疗可下调下丘脑-垂体-性腺轴的功能,抑制卵泡刺激素( follicle-stimulating hormone,FSH)和黄体生成素( LH)的分泌,并降低雌二醇水平至绝经期妇女的水平,也就是医学上所谓的“假绝经状态”,或称“药物性卵巢切除”。部分子宫肌瘤失去了雌激素的支持,就可能停止生长并萎缩。临床应用此药的经验表明能明显地缩小子宫肌瘤。因而对于那些肌瘤很大又有严重贫血、需要手术的病人,在手术前使用3~6个月的GnRHa,待肌瘤缩小后再手术既可以减少术中出血,又可以使手术更顺利进行。对于那些因肌瘤的存在而引起不孕的患者,也可以用GnRHa使肌瘤缩小后立即怀孕,待分娩后再处理子宫肌瘤,这样也可以避免手术对子宫的不利影响。

GnRHa治疗的缺点在于不能口服给药,需要皮下注射或植入,或者鼻腔喷洒,使用不太方便,而且价格比较昂贵,长期用药加重了经济负担。主要的不良反应是雌激素骤降引起的各种更年期综合征,如潮热、出汗、烦躁、阴道干涩、骨质疏松等,有的患者需要同时进行反向添加治疗( add-back therapy)。GnRHa一般使用3~6个月,停药后肌瘤可能会再度生长,症状也会随之出现。

(二)达那唑

达那唑( danazol)具有微弱雄激素作用,作用于下丘脑-垂体-卵巢轴,能抑制促性腺激素的合成和释放,进而影响卵巢合成性激素,使得体内雌激素下降,使子宫肌瘤缩小24%。不良反应除了潮热、出汗、体重增加、痤疮外,对肝功能也可能会有一定影响(注意用药前后应检测肝功能),但停药后2~6周多可恢复。

(三)三烯高诺酮

三烯高诺酮( R2323)即内美通( nemestran),为19-去甲睾酮衍生物,具有较强的抗雌激素、抗孕激素、中度抗促性腺激素及轻度雄激素作用。有研究表明:三烯高诺酮用于治疗子宫肌瘤时,用药6个月内能使子宫明显缩小,与GnRHa比较可以取得相似的疗效而不引起因人工绝经带来的不良影响。主要不良反应为痤疮、潮热、皮脂增多症及体重增加等,但停药后多能在两个月内消失。

(四)米非司酮

米非司酮( mifepristone)是一种孕激素拮抗剂,目前在人工流产、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等方面的研究和应用都很多。米非司酮阻断了孕激素对子宫肌瘤的作用,可以使肌瘤缩小26%~74%,贫血等症状也随之改善。米非司酮适用于近绝经期妇女、不孕妇女和术前辅助用药,为口服制剂,价格也低廉,所以更容易为患者所接受。不良反应较轻,但伴有哮喘、心脏病、溃疡性结肠炎、肾上腺皮质功能不全等病情者禁用。

(五)口服避孕药

口服避孕药常被用来减少月经量,而非控制肌瘤大小。研究表明早年使用口服避孕药( 13~16 岁)的人发生子宫肌瘤的几率升高。因此,子宫肌瘤患者慎用口服避孕药。

(六)孕激素

孕激素具有对抗雌激素、抑制雌激素受体的作用,在一定程度上是雌激素的对抗剂,且能抑制其作用,故而有的学者曾尝试用孕激素治疗希望能抑制或延缓肌瘤生长,但用下来并没有起到预期的效果。现在比较多地使用它来治疗肌瘤引起的月经过多,但在应用过程中也要注意肌瘤的大小变化,不宜长期用药。常用孕激素有:安宫黄体酮(甲孕酮)、甲地孕酮(妇宁片)、炔诺酮(妇康片)等。

(七)雄激素

睾丸素有对抗雌激素的作用,可以控制月经过多及延长月经周期。过去有的学者认为用雄激素后可使肌瘤退化、萎缩变小;但也有的学者认为肌瘤的发生很可能与雄激素有关,故有人不主张用雄激素。目前,雄激素多用于控制近绝经期子宫肌瘤患者的月经过多症状。常用的雄激素制剂有甲睾酮(甲基睾丸素)口服或丙酸睾酮肌注。因雄激素有水纳潴留作用,因而有心力衰竭、肝硬化、慢性肾炎、水肿等病症的患者应慎用或禁用。

(八)中药

子宫肌瘤在祖国医学中称为“石瘕”。《灵枢·水胀》中描述到:“石瘕生于胞中,寒气客于子门,子门闭塞,气不得通,恶血当泻不泻,杯以留止,日以益大,状如怀子,月事不以时下,皆生于女子,可导而下”。中医考虑子宫肌瘤的病因在于:经期或产后胞宫空虚或伤于风冷;或情志内伤,脏腑失和,气血不调,气滞血瘀所致。在治疗上,气滞者行气导滞,活血消症;血瘀者活血破瘀,消症散结;痰湿者理气、化痰、消症。方剂用琥珀散或桂枝茯苓丸加减。

(九)其他

近年还有一些新型药物不断涌现,在临床试验中显现对子宫肌瘤治疗的有效性。例如一种选择性孕酮受体调节剂醋酸乌利司他( ulipristal acetate,UPA)不仅能减少月经量,缓解疼痛,还能缩小肌瘤,改善生活质量,而且不会出现更年期症状和骨质疏松。因此UPA已经获美国食品药品监督局( Food and Drug Administration,FDA)和欧盟委员会批准用于治疗子宫肌瘤。另有一些合成的和天然的化合物,如芳香化酶抑制剂( aromatase inhibitors)、生长因子抑制剂( growth factor inhibitors)等新药还在研究阶段。

三、给药方式的选择

(一)全身药物治疗

全身给药通常是皮下注射或者口服。GnRHa通过皮下注射,对全身的影响主要有骨质疏松等严重的更年期症状。达那唑、内美通、米非司酮口服因通过肝脏时的首过效应,长期使用可能造成药物性肝损害。

(二)局部给药

达那唑栓、米非司酮栓通过阴道给药,对子宫肌瘤有直接治疗作用,能有效缩小肌瘤,减少月经量,且无明显不良反应。

(三)带药宫内节育器

宫内左炔诺孕酮宫内缓释系统( levonorgestrelreleasing intrauterine system,曼月乐宫内节育环)有效减少月经量,使用3个月以上可减少月经量94%,因此推荐月经量过多者使用。

(四)介入栓塞给药

将达那唑等药物与海藻酸钠相结合制成含药物的可生物降解的海藻酸钠微球血管栓塞剂,在影像设备监视下通过介入栓塞的方法,将该栓塞剂通过导管超选择性栓塞在病变部位的血管内,使肌瘤萎缩坏死,达到栓塞的治疗目的。在一定的时间内( 2个月左右)释放药物,从而起到局部释放药物和栓塞的双重治疗的效果。药物在病灶周围缓慢释放,既利用药物的首过效应提高了局部药物浓度,又降低了其全身用药的不良反应。同时,部分药物缓释至全身血液循环系统,维持对性腺轴的持久调节,达到长效治疗作用。

(徐丛剑 康玉)

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