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子宫肌瘤是育龄妇女的常见病，是妇科最常见的良性肿瘤，是由子宫肌层平滑肌细胞及结缔组织成纤维细胞增生而形成。人们对于这个疾病的临床表现和诊治已非常熟悉，但究其病因和发病机制尚不清楚。目前比较一致的观点认为子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，与卵巢性激素密切相关。近年来通过内分泌学和分子生物学及遗传学的研究使人们对肌瘤的病因及其发病机制有了进一步的了解，下面就子宫肌瘤的病因做一概述。
子宫肌瘤常见于生育功能旺盛的育龄期，青春期前和绝经后很少发病；子宫肌瘤在妊娠期体积增大，绝经后体积缩小；促生长激素释放激素激动剂( GnRHa)治疗可以使肌瘤体积缩小，停用GnRHa后，肌瘤会重新增大。上述现象均提示子宫肌瘤是一种卵巢性激素依赖性肿瘤。研究主要集中在雌、孕激素及其受体与子宫肌瘤的发病相关性上。大部分研究提示子宫肌瘤患者血浆雌二醇( estradiol，E 2 )、孕酮( progesterone，P)并无明显升高，而肌瘤组织中E 2 、P含量及受体水平显著高于邻近正常肌层组织，提示肌瘤并不是直接在外周血高水平E 2 、P作用下发生，而与局部持续高E 2 、P刺激有关。Folkerd等发现，肌瘤内芳香化酶细胞色素P450( aromatase P450)的表达较邻近正常肌层组织升高，芳香化酶细胞色素P450是雌激素合成的关键酶之一，该酶可催化C19类固醇转化为雌激素，导致肌瘤组织内的高雌激素环境。Ishikawa等近期研究发现不同种族的子宫肌瘤患者肌瘤中芳香化酶水平与肌层相比均明显升高，其中非洲裔美国妇女子宫肌瘤中芳香化酶水平升高更为显著，这与非洲裔美国妇女子宫肌瘤高发病率可能相关。子宫肌瘤局部雌激素升高还与雌激素代谢障碍有关，雌激素的代谢主要通过硫酸基转移酶( sulfotransferase，SULT)参与的硫酸化途径完成，SULT将雌激素转化为硫酸化的雌激素而失去活性，肌瘤组织中SULT表达降低，从而造成雌激素灭活异常，高浓度的雌激素持续作用于局部组织，导致肌瘤的形成。
大量的临床及实验研究证实了雌、孕激素可促进子宫肌瘤的发生。研究表明，雌孕激素在体内通过调控相应信号通路和调节生长因子、细胞因子的分泌而发挥激素效应，这种激素调节形式可以通过内分泌轴、自分泌和旁分泌途径进行。雌激素和孕激素在体内共同作用刺激肌瘤生长，但两者又各有分工，侧重不同。雌激素是子宫肌瘤发生机制中的重要促进因素。动物实验单独应用雌激素可以诱导子宫肌瘤产生。雌激素具有致有丝分裂的作用，可刺激孕激素受体、表皮生长因子及胰岛素样生长因子而使肌瘤生长。进一步的研究发现孕激素对子宫肌瘤的生长同样重要。Friendman等用GnRHa联合孕激素进行肌瘤治疗发现，GnRHa治疗12周后肌瘤缩小，之后加入孕激素( 10mg/d) 24周后肌瘤大小又恢复到治疗前的86%，52周后增加到92%，故推测孕激素可以逆转GnRHa的作用。Harrison等研究发现绝经后妇女服用高剂量的孕激素使子宫肌瘤迅速增大，停止服药后肌瘤逐渐变小。上述临床研究均提示孕激素在子宫肌瘤的发生和生长过程中发挥非常重要的作用。进一步的实验室结果支持这种理论。孕激素可能以周期性方式增加体细胞突变和刺激肌瘤的生长，刺激表皮生长因子受体的产生。Ishikawa体外实验证明孕激素促进子宫平滑肌瘤细胞增殖。由于肌瘤生长使细胞增殖和凋亡之间的失衡，Luo等体外实验证明孕酮能增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达而抑制肿瘤细胞凋亡；然而，雌二醇没有这种影响。此外，Kurachi用孕激素在体外培养实验中可抑制肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor-α，TNF-α)的产生而使肌瘤细胞持续生长。
雌激素受体( estrogen receptor，ER)和孕激素受体( progesterone receptor，PR)均是可溶性大分子糖蛋白，分别能识别特异性的雌、孕激素及其类似物。雌、孕激素对靶器官作用的强弱与靶器官内ER、PR水平高低密切相关。许多研究发现子宫肌瘤内ER、PR mRNA及其蛋白的表达高于周围正常肌层组织，且应用GnRH治疗后的子宫肌瘤中ER、PR的表达均明显下降，说明肌瘤的生长与ER、PR的水平密切相关。子宫肌瘤和邻近正常肌层组织中ER阳性细胞数在增生期多于分泌期，而PR阳性细胞数在分泌期多于增生期，这提示在增生期雌激素对子宫肌瘤发挥主要作用，在分泌期孕激素发挥主要作用。雌、孕激素及其受体对子宫肌瘤的作用不是各自独立完成而是相互促进的，E 2 能刺激PR的合成也能增加细胞内自身受体的含量； P则可降低ER的含量，ER可通过与配体结合或经磷酸化通路刺激PR的表达，它们共同促进肌瘤的生长。ER、PR受体的激活能影响包括生长因子的调控和数量众多的受体酪氨酸蛋白激酶( protein tyrosine kinase，RTK)，并激活下游的效应蛋白，如丝裂原活化蛋白激酶( MAPK) p44/42( ERK1/2)和雌激素受体磷酸化而发挥生物效应。Ichimura等利用针取活检标本作连续监测得出子宫平滑肌细胞中PR含量与子宫肌瘤的生长密切相关，而ER的含量却无此相关性，进而认为P对子宫肌瘤的生长的作用强于E 2 。在Gn-RHa治疗耐药的肌瘤患者中，其肌瘤组织中PR含量明显高于敏感组。上述研究揭示PR在体内的水平与肌瘤的生长关系更为密切。近年来PR效应机制得到了广泛的研究。Kim等发现PR通过结合孕激素启动基因转录或调控膜上的第二信使系统而发生作用。通过PR发生效应的生物制剂得到进一步的开发和研究。选择性孕激素受体调节剂( selective progesterone receptor modulators，SPRMs)是一类人工合成的孕激素受体的配体，它们与受体结合表现出孕激素激动剂、拮抗剂、部分或者混合的激动剂与拮抗剂效应。目前SPRMs的作用机制较为明确。Yoshida等实验发现SPRMs能特异性抑制子宫肌瘤细胞增殖和促进其凋亡。Xu等发现SPRMs能选择性抑制血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) A，血管内皮生长因子受体( VEGF receptor，VEGFR) -1，2，肾上腺髓质素( adrenomedulin adrenomedullin，ADM)和肾上腺髓质素受体( ADM receptor，ADMR)的表达，促进细胞外基质金属蛋白酶诱导因子( extracellu-lar matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN)和MMP-2的表达，并提出SPRMs可能抑制子宫肌瘤中的血管生成。cp8863 和cp8947是SPRMs中的成员，Catherino等研究发现两者能增加子宫肌瘤细胞碱性磷酸酶活性和抑制细胞生长的效应。而选择性雌激素受体调节剂( SERMs)在体内作用尚不明确。有学者认为孕酮受体信号转导通路、转化生长因子β( TGF-β)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin，mTOR)是目前重要的肌瘤生长和治疗研究的方向。
美国黑人女性患子宫肌瘤的发病率是白人女性的3. 4倍，平均发病年龄比白人女性约早5. 3岁。东方人子宫肌瘤的发病率低于西方人，这种种族间的表现差异可能反映潜在的遗传基因多态性。研究显示，子宫肌瘤的发生有家族遗传倾向，家族中一、二级亲属有妇科肿瘤病史者比正常人群发生子宫肌瘤的危险性高。在芬兰双胞胎姐妹中一方有子宫肌瘤病史，另一方的患病率可高达67%。近年来细胞遗传学分析发现子宫肌瘤中40%具有染色体结构异常，这种畸变涉及多条染色体易位、丢失和重排，在子宫肌瘤的发病机制中可能起重要作用。最常见的染色体异常位于12和14号染色体的长臂，即t( 12; 14) ( q14-15; q23-24)，在核型异常肌瘤中的发生率约为20%；其次是7号染色体长臂缺失，7( q22q32)，3q和1p，其中7( q22q32)占异常核型肌瘤15%，此外6p21、10q22、13q21-22区带重排也经常出现。上述染色体的易位和重排常常会导致相应区域基因的改变，从而导致子宫肌瘤的发生。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌( hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC)是一种延胡索酸水合酶( fumarate hydratase，FH)基因突变的常染色体显性遗传综合征。患者好发皮肤和子宫平滑肌瘤，某些家族好发肾细胞癌和子宫平滑肌肉瘤。HLRCC家系FH突变阳性的妇女患子宫肌瘤的临床风险与没有FH突变阳性的妇女相比显著增加。高迁移率簇( high mobility group，HMG)基因家族在胚胎发生时表达，在成人的组织中失活，在由于基因重排而致的肿瘤发生过程中再次被激活，其编码产物HMG蛋白与子宫肌瘤细胞增殖相关。HMGA2的过量表达可能会导致成纤维细胞生长因子( fibroblast growth factor，FGF) 2分泌增加、肌瘤增大，并抑制细胞周期抑制因子p19ARF( alternative reading frame，ARF)表达。RNA聚合酶Ⅱ转录调节物12 ( mediator of RNA polymeraseⅡtranscription: subunit 12 homolog， MED 12)基因在哺乳动物和灵长类动物中均位于X染色体上，其表达的 MED 12是中介体复合物的一个亚基，在真核细胞中调节转录，并参与受体酪氨酸激酶、核受体和Wnt的信号通路，在细胞生长和分化过程发挥重要作用。研究发现大多数的与肿瘤有关的突变都集中在这一蛋白的一个在整个进化过程中都保守的区域中，这说明MED12蛋白的这一区域具有重要的功能。最近来自美国、南非和芬兰的研究发现子宫肌瘤与 MED 12基因突变密切相关， MED 12基因突变通常发生在其外显子2区域，2号外显子突变主要发生于子宫肌瘤组织，罕见于其他肿瘤。Prot等研究33例子宫平滑肌肿瘤发现 MED 12基因突变发生于66. 6%的典型子宫平滑肌瘤，而只在11%的恶性潜能未定的平滑肌肿瘤( smooth muscle tumors of uncertain malignant potential，STUMP)和20%的子宫平滑肌肉瘤中发生突变。所有典型的平滑肌瘤中都有MED12蛋白的表达，而40%的非典型平滑肌瘤、50%的STUMP和80%的平滑肌肉瘤无MED12蛋白的表达。故推测 MED 12基因突变在子宫肌瘤发病中具有特异性作用，MED12蛋白的存在可能会抑制恶变的发生， MED 12基因突变检测有可能成为子宫平滑肌肿瘤良恶性的鉴别方法。Schwetye将样本量扩大至包括子宫、盆腔、后腹膜及盆腔外共143例平滑肌肿瘤，研究后发现子宫平滑肌瘤 MED 12基因突变率为54%( 15/28)，盆腔和腹膜后肌瘤34%( 10/29) ; STUMP 8%( 1/12)，子宫平滑肌肉瘤30%( 6/20)，而盆腔外平滑肌瘤0( 0/ 29)，盆腔外平滑肌肉瘤4%( 1/25)，认为盆腔内不同部位肌瘤由于皆来源于米勒管组织，所以其发病机制相似，均和 MED 12基因突变有关， MED 12基因突变可能是米勒管来源的平滑肌肿瘤的标志，其中拥有 MED 12基因突变的肌瘤良性可能性大，而盆腔外平滑肌肿瘤的发病似乎与 MED 12基因突变无关；同时指出 MED 12基因突变主要是密码子44，40，41 和36的单核苷酸多态性改变所致。
Cesen-Cummin等研究发现子宫肌瘤和妊娠期子宫肌层的改变有某些相似之处，子宫肌瘤细胞和妊娠期子宫肌层细胞有相似的基因表达。对甾体激素的持续的超敏反应妨碍其凋亡、分化和修复。通过Eker鼠研究发现，子宫肌瘤细胞和妊娠期子宫细胞均表达连接蛋白( connexin) 43，催产素受体( oxytocin receptor，OTR)和环氧化酶( cyclooxygenase-1，COX-1)，但妊娠子宫肌层表达COX-2，而子宫肌瘤细胞不表达COX-2;同时发现催产素受体OTR信号通路抑制细胞增殖，这可能解释经产妇对于子宫肌瘤的保护作用。产褥期子宫能自我修复至正常，而肌瘤则持续增大，通过研究产褥期子宫修复机制来进一步研究子宫肌瘤的病因和防治可能是新的途径。近年来，干细胞研究也成为子宫肌瘤病因研究的新方向。Ono等在2007年首次分离出子宫肌层干细胞，这种细胞在低氧环境下能够增生分化为成熟的子宫肌层细胞。进一步研究证实了这类细胞的未分化表型和间充质细胞来源，并用小鼠实验证实其具有肿瘤起始细胞的特性。子宫肌瘤干细胞表达雌激素和孕激素受体水平较低，雌孕激素通过周围成熟的邻近细胞的旁分泌作用对干细胞进行调控。子宫肌瘤干细胞研究将是未来病因研究的新热点。Catherino等提出子宫肌瘤与瘢痕发病机制相似，均为混乱的胶原蛋白排列，骨桥蛋白表达均较低；同时非洲裔美国人的瘢痕和子宫肌瘤均高发，揭示二者可能有共同的病因。
子宫肌瘤是单克隆来源肿瘤，但同一子宫多个肌瘤则表现为多克隆来源的特点，是由不同的子宫母细胞增生而成，涉及的发病机制可能不一致。总之，子宫肌瘤的发生和生长是一个启动点隐蔽、涉及面广、环节众多、调控复杂的过程。子宫肌瘤的初始肿瘤形成涉及体细胞的基因突变，雌激素、孕激素及其受体、信号通路和酶的激活和诸多生长因子间复杂的相互作用，形成庞大的遗传易感、基因突变和激素调节网络体系。进一步从基因突变、激素受体激活等途径来研究子宫肌瘤的病因及发病机制，也许能有更明确的发现。
(凌斌 阳艳军)
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