和大多数的人类癌症一样，p53和Rb的细胞周期调控途径的微小异常改变也发生在人脑肿瘤中，其中也包括神经胶质瘤（图2-6）。p53蛋白是一种转录因子。它能抑制细胞周期进程，并在应激或DNA损伤时诱导细胞凋亡。p53功能的失活，可能是由于突变和同时发生的17号染色体短臂p53基因位点的杂合性缺失（LOH）（在30%～40%的所有等级星形细胞瘤中都有发现（el- Azouzi等，1989），也可能是由于MDM2过渡表达或PL9缺失引起的调节异常。上述突变都会导致这些重要的细胞调节过程的改变（图2- 5）。大约有三分之一的7号染色体断臂有缺失的星形细胞瘤中存在p53基因突变。具体而言，25%的GBM，34%的AA和30%的LGA中存在p53基因突变（Fulci等，1998）。大多数突变是保守结构域第5～8外显子上的错义突变的。但并没有研究报告明确指出脑癌中特异的基因突变的，除了一项发现第4外显子突变在GBM中占有优势的研究（Li等，1998）。有趣的是，存在EGFR扩增的GBM中很少发现17号染色体短臂的杂合性缺失或p53突变。而EGFR大量扩增与上面曾在图5讨论过的“原发性GBM”密切相关。然而，这些“原发性”p53功能的改变在GBM仍然存在，但是这些突变相对于异常的p53调控蛋白，如MDM2，在癌变中发挥的作用可能次要的（图2- 5，图2-6）。MDM2通过反馈作用限制p53基因的活性，这种抑制作用包括抑制p53反式激活活性和催化p53基因破坏（Haupt等，1997）。不到5%的星形细胞瘤中出现了MDM2扩增，这些星形细胞瘤中都没有原发的p53基因突变（Rasheed等，1999），但是，50%的过表达MDM2 的GBM不存在基因扩增。PL9通过抑制MDM2的表达来制约这种p53基因的负调控。30%的GBM中发生了P19基因的缺失（Rasheed等，1999），从而导致MDM2的异常活化。这为星形细胞瘤中p53的调控异常提供了另一种机制（图2-6）。

包括星形细胞瘤，大多数的人类癌症中出现的两条途径的异常调节，可能与这些通路的直接和间接调节蛋白中的所有或其中一些有关。尤其是在星形细胞瘤，p53功能的改变可能由直接突变或缺失引起，也可能继发于MDM2过表达或p19缺失。类似的情况，也存在pRb直接的突变或缺失，以及CDK4的过表达或CDK抑制剂如p16缺失的间接影响。

类似p53通路，p16/cdk4/cyclinD蛋白/Rb蛋白细胞周期调控的异常缺失累加起来促进了细胞由G1向S期转换。这些调控异常也普遍出现在大多数的星形细胞瘤中（图2-6）。原发性Rb基因的杂合性缺失或点突变发生在30%至40%的GBM中，而cdk4的扩增或过表达发现在10%至20%的GBM 中（Reifenberger等，1994）。由于CDKN2A基因的纯合性缺失产生的p16基因失活，发生在24%的AA和33%的GBM中（Rasheed等，1999）。在许多GBM中，罕见的CDKN2A点突变或更常见的由于CDKN2A启动子甲基化产生的转录沉默，也会引起p16基因失活或功能下调，进而导致细胞在Ki67染色中显示出高增殖指数（Ono等，1996）。有趣的是，与“继发性”GBM相比，“原发性GBM”的p16基因缺失比例更高。而pRb的LOH和CDK4扩增发生的频率二者相似。

虽然这些重要的细胞周期调节蛋白改变在GBM常见，但这些改变单独可能不足以诱导脑胶质瘤，这一点在小鼠模型已经得到证明（Holland，2001 年）。例如，小鼠缺失p25 ^lnk4a 和PI9 ^ARF 或者P53基因，并不容易出现神经胶质瘤（Holland，2001年），除非培育出的小鼠还存在其他的细胞信号转导和细胞凋亡基因的改变。这些其他的改变包括引起P21-ras介导的信号通路异常活化的NF- 1突变（神经纤维瘤病- 1），或EGFR的活化突变（EGFRⅧ）。这两种突变在人类的GBM中都很普遍。 n7vjPm8ADgU+2oXfS7oj6Q409GFScFDgf0kCsYxN6hN/Z1grY2GTXTZ322/DIL5O