2012年1月20日
一把双刃剑
——病毒突变研究

你可能不知道，人类常见的300多种病中，仅有十余种是只有人能得，其余绝大多数都是人和兽共患的传染病。有些不仅是动物的严重疾病，也是人类的严重传染病，如鼠疫、禽流感、SARS、埃博拉、炭疽病等。这些严重疾病在历史上、在现在的世界上都有发生。1918年到1919年，疯狂一时的西班牙大流感就是一种人畜共患病，这是一种禽流感，在一年多的时间里，它以迅雷不及掩耳之势，扫荡了几大洲，据说除了一个从不与外间联系的小岛外，全球无一处幸免。在那场灾难中，死去了5000万到1亿人（ 参见本书6月25日“1918年西班牙大流感” ）。

对于人类来说，动物病毒是一种异种病毒，人类的免疫系统对它们的识别能力很低，难有抵御的办法，一旦感染，死亡率极高。更为神秘的是，有些病毒，如埃博拉、SARS等，它们神秘地出现，向人类发起攻击，猖獗一阵又突然销声匿迹，给人们留下了永久的疑问，什么原因突然袭来？又因什么原因突然隐去？下一个轮回又何时到来呢？

动物病毒的危害水平常用两个字母H、N和后面的两个数字来表示，一般来说，数字越高，危害越大。与现在的禽流感水平相比，曾肆虐一时的西班牙大流感病毒水平很低，它只是H1N1的水平。自从1918年爆发以来，在将近一百年间，禽流感病毒在悄无声息中，已经变异出了H5N1和H7N9型，其中H5N1病毒（ 图1 ）曾令3个大洲的飞禽大量死亡。近年来，北美和亚洲已经发生了人感染H5N1的病例。此后，又发现感染H7N9病毒的病例，但尚未发现在人际间传播。

没有发现，并不意味着这些兽间病毒不具备在人际间传播的危险，因为它们仍然在暗中进化着，进化既可以在被感染的宿主中进行，也可以在自然环境下进行。这可是一种潜在的威胁，只要它跨过“从兽到人”的这一道“屏障”，就会达到具有人际间传播的能力。不是危言耸听，对有些病毒，这道屏障仅有“一步之遥”，完成这“一步”只需“3个突变”即可。一旦到达这一步，只要有一个人被感染，对全人类都有致命危险。

实际上，人类已经经历了这种情况，在西班牙大流感中，在与SARS的搏斗中，在埃博拉的传播中，已经亲见兽流感病毒在人际间传播有多么容易、多么凶猛。一旦发生，将是一场全球性的大灾难。科学家们警告说，不要认为这种情况不会再次发生。这种担心不是杞人忧天，禽流感有可能再度复燃。对于这种潜在的危险，人们是否做好了准备？

为应对这种情况，从21世纪初开始，一些医学研究单位开始了病毒基因突变的研究，希望能赶在病毒进化之前，尽早发现它们的突变，赢得时间制备出足够的疫苗，以阻止大规模瘟疫的流行。人们急于要弄清的问题是，究竟什么样的突变能突破人兽的界限？这类突变在什么样的条件下发生？又是如何发生的？发生这类突变的蛛丝马迹又有哪些？如果这些问题能得到解答，将有利于人类在检测中尽早发现变异的出现，以实现快速应变的目标。然而，令人没有想到的是，这项研究却再度把人类推到了两难之中。

在病毒基因突变研究中，值得注意的是荷兰鹿特丹病毒学家罗恩·弗切尔（Ron Fouchier）（ 图2 ）研究组的工作。从20世纪末开始，他们试图对H5N1禽流感病毒进行基因改造，以发现传染性极强的新型病毒的进化机制。

1995年，弗切尔在阿姆斯特丹大学医学院获得博士学位。从1995年到1998年，他以博士后的身份，在美国费城宾夕法尼亚医学院的霍华德·休斯研究所工作，研究艾滋病毒HIV-1的分子水平机制及变化。其后，他回到荷兰，参加了鹿特丹伊拉斯谟大学医学部的呼吸道病毒，特别是流感病毒的分子生物学研究。作为荷兰皇家科学院的成员，他率领一支研究组，致力于人畜共患病病毒和其病原性研究。在这项研究中，他们得到了前人没有做出的一些成果。其中最引人关注的是经他们的手，“制造”和鉴定出一些“新病毒”，如人类侵袭性变异肺病病毒（hMPV）、人肠道冠状病毒（hCoV-NL）、萨斯冠状病毒（SARS-CoV）和一种新的流感病毒（H1N6）。后来，他们更把研究课题集中到了人和动物呼吸系统病毒分子生物水平上的变异，特别是人畜共患流感病毒，如禽流感、大流行病病毒和肺病毒的变异性研究。

2012年1月20日 ，经过了长达四五年的研究，弗切尔发布了他们的结果。经他们确认，在现有的H5N1病毒的水平上，只需再引入3个基因突变，就可以让这种病毒获得在哺乳动物间借助空气传播的能力。这个结果一经公布令世人震惊。紧接着，更多的消息传来，在2012年5月，美国威斯康星大学麦迪逊研究组和日本东京大学的研究组分别发表了类似的研究结果。这些结果表明，禽流感病毒“在人际间传播的危险”或许已经不是遥远的事！

自从这三家的研究项目被《新科学家》和《科学美国人》杂志披露之后，立即引起世界大哗，一些内行的病毒学家更是寝食难安。这些人坐不住了，以美国巴尔的摩韦尔奇生物实验室的斯蒂文·塞尔兹伯格博士为首，39位世界一流流感病毒学家联名致函美国国家生物安全科学顾问委员会（NSABB），强烈呼吁终止这类研究。他们的理由是，这些研究组所获得的“新型突变病毒”的杀伤力极为可怕，与它相比，过去令人发指的炭疽杆菌如同小巫见大巫，根本算不上什么了。更为可怕的是，这些威胁更大的病毒是经人手“制造”出来的！

写出这封呼吁信的都不是一般人，他们是多年从事病毒和流感基因研究的资深生物工程和电脑工程专家。自2004年始，他们分离出了10 000多项测序系列，发表了数十篇有价值的论文，完全有资格对新病毒研究项目进行评价。在信中，他们强调说，由于通过这种方式所获得的新种病毒在自然界从来没有出现过，这些病毒所获得的功能不是自然环境下长期演化而成的，因而没有天敌，这使它们更具危险性，对人类的威胁就更是致命的。况且，目前尚不能证明，根据这项研究结果就一定能制定出什么有效的防疫措施，与其说是为提前找到新病毒的抵御办法，不如说是提前制造了“定时炸弹”。这些专家建议，首先应对这项研究建立国际风险评估系统，建立国际机构准入机制，甚至更有人提出，最好永远不要进行这类研究！

2011年12月，美国国家生物安全科学顾问委员会已经提前快速做出决定，建议出版方不要发表这些论文的完整版本，只发表缩略版。他们担心一旦恐怖分子掌握了研究的细节，会增加生物恐怖袭击的危险。同时他们也担心一旦这项研究引起更多人的关注，大家一窝蜂般地开始这类研究，在缺乏安全管理的实验室条件下，有可能使这种病毒泄漏出实验室，或被用做新型生化或生物武器，将给人类带来毁灭性的打击。有些科学家和生物恐怖研究专家激烈地提出，是否应该制定出相应的法律、法规，限制或停止这项研究。

2012年2月，在日内瓦召开的一次大会上，专家专门就这项禁令展开了激烈的讨论。一部分人的意见是，首先应制定出这项病毒突变研究的生物安全指南与安全管理规范。如果在上述措施得到保障的条件下，还应该继续这类有意义的研究，以发现更多有价值的突变，帮助人类更好地展开检测工作。这部分人担心的是，病毒突变的速度将超过人类对病毒的研究，这是刻不容缓的事。但也有人担心，目前禁令还只是涉及少数几个课题组，如果随着科学技术的发展，世界范围内将有更多的实验室参与这项工作。有人估计，在不到20年内，将会发展为200个实验室拥有这种病毒，即使世界上最贫穷的国家也不例外。与人类面临更大的威胁相比，有人怀疑，我们真的需要“制造这些病毒”吗？这项研究所带来的益处，与潜在的危险相比，就那么值得一搏吗？

病毒突变研究是把“双刃剑”，令人类处于两难之中。

关键词： 病毒，病毒突变，罗恩·弗切尔，virus，virus mutation，Ron Fouchier

图1： https://www.youtube.com/watch?v=mM-2FwZNL58

图2： http://news.sciencemag.org/health/2013/09/flu-researcher-ron-fouchier-loses-legal-fight-over-h5n1-studies BkcgdQXtrJRA5vw0Cs86mb4smQAb28COlQXjYy1XWnGyQwxXXdNyR60AeNvU/vNg