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杀不死的幽门螺杆菌
你是否碰到过杀不死的幽门螺杆菌，它们俨若细菌中的小强，生存技能超强；你是否碰到过总是卷土重来的幽门螺杆菌，它们如恶魔一般，无法驱散。
人们对幽门螺杆菌越来越重视的今天，对它的恐惧也有增无减。
我的学生十万君最近就总是接到朋友的求助电话，他们的问题如出一辙：为什么幽门螺杆菌怎么杀都杀不死，都杀好多次了！十万君不知该如何回答，只能求助我。
我对十万君说，知己知彼方能百战不殆，要想和幽门螺杆菌打一场硬仗，我们首先得了解它是个怎样的敌人。我沉思了一会儿，然后说了两点：“一、我们的敌人是一种细菌，它的生命力强大，能够经受胃酸的围攻；二、它是狡猾的敌人，会随着环境改变而改变。”
十万君忍俊不禁：“老师，我倒觉得幽门螺杆菌更像是变色龙！”
我点点头，也可以这么形容，对付这种变色龙，最有效的药物当属抗生素。但遗憾的是，虽然人类发现和合成的抗生素有几千个品种，但是绝大多数对幽门螺杆菌都是无效的，这就好比鸡蛋碰石头，结果可想而知。到目前为止，医学上杀灭幽门螺杆菌的常用抗生素有阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四环素、甲硝唑、呋喃唑酮。
可以这么说，抗生素的发现，在细菌治疗史上具有划时代的意义。1928年英国细菌学家亚历山大·弗莱明在培养皿中培养细菌时，偶然发现从空气中落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长，这种化学物质便是最先发现的抗生素——青霉素。1943年青霉素被广泛应用于临床，迄今70多年的时间过去了，虽然抗生素的种类越来越多，但是细菌却也越来越强大，所以抗生素其实是一把双刃剑，一方面它能够杀灭细菌拯救生命，另一方面它也能导致细菌耐药。卷土重来的细菌往往更可怕，最近几年，甚至有国家报道了超级细菌感染的现象。
超级细菌？十万君一脸的惊恐，“老师我想起来了，2010年，印度曾报道了携带NDM-1抗药基因的超级细菌，当时在全世界都引起了不小的恐慌呢，大家生怕它会引起大范围传播。”
说得对，我们都知道超级细菌就是对所有抗生素都产生了耐药性的细菌，一旦感染这种细菌，结局只能是听天由命！而细菌之所以会耐药，其中一个重要的原因就是抗生素的滥用。
众所周知，不光印度是抗生素使用大国，中国也是。国内每年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医疗与农业使用），人均年消费量138克左右（美国仅13克）。
在中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%，所以抗生素滥用的现象在国内格外普遍，这还真不是危言耸听！滥用抗生素，最严重的后果就是产生更强大的耐药菌，甚至是超级细菌，最后无药可用。
话题再回到幽门螺杆菌上，也许你就能理解，为什么很多人尽管吃了抗生素，但依然无法杀灭幽门螺杆菌，其中最重要的原因就是，幽门螺杆菌已经对抗生素产生了耐药。我对十万君说，你用变色龙来形容幽门螺杆菌非常贴切，事实上它不但能够经受住严峻环境的考验，还可以通过自身染色体的基因突变，从而对多种抗菌药物产生耐药性。到目前为止，在已知的治疗幽门螺杆菌的抗菌药物中，幽门螺杆菌对甲硝唑、左氧氟沙星和克拉霉素耐药的广泛流行，是导致根除失败的重要因素。医学上，克拉霉素被广泛应用于呼吸系统感染，甲硝唑作为常用的抗厌氧菌药物被广泛应用于口腔感染、妇科炎症、寄生虫感染等疾病，使用频率高，耐药率自然随之提高。
近些年，随着喹诺酮类抗生素被广泛用于临床，导致左氧氟沙星的耐药率也越来越高。在很多地区，近些年报道的幽门螺杆菌原发耐药率，克拉霉素达到20%～50%，甲硝唑为40%～70%，左氧氟沙星为20%～50%。幽门螺杆菌甚至可以对这些抗生素发生二重、三重或更多重耐药。试想，如此高的耐药率，又怎么可能更好地杀灭幽门螺杆菌？除了这三种药物，剩下的可供选择的药物也不多了，因为抗生素的滥用，阿莫西林、四环素、呋喃唑酮这些可以治疗幽门螺杆菌的药物作用也都将岌岌可危。
“真想不到细菌耐药竟然这么可怕，以后我一定不敢乱吃抗生素了。”十万君用手捂着胸口，显得心有余悸。我点点头，遗憾的是，很多人并没有意识到滥用抗生素带来的严重后果。一方面，滥用抗生素导致幽门螺杆菌耐药性越来越强，另一方面，细菌的致病能力也随之增加。
研究发现在幽门螺杆菌致病中起重要作用的主要是两种毒素：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA），它们与疾病的严重程度密切相关，对根除治疗也有一定影响。一项荷兰的研究发现，感染CagA+ /VacAs1菌株的消化性溃疡患者幽门螺杆菌根除率明显增高，而CagA阴性菌株患者幽门螺杆菌的根除率则是降低的，原因可能为此类菌株的复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低。
“太强悍了，难怪很多患者会说幽门螺杆菌怎么杀都杀不死。”十万君感慨道。虽然细菌是否耐药和强大的致病能力决定了我们是否能够杀死它，但是对付变色龙，细节同样决定成败，当治疗失败的患者再次找到我们的时候，我们往往不会立刻更改药物，而是会详细询问病史、个人用药史，从中总能找到一些蛛丝马迹。
比如患者根本没有咨询过专业的消化内科医生，他们跑到药店直接购买药物，一些非专业人士的建议很可能不够全面，我们都知道每个患者都是独一无二的个体，那么口服药物治疗幽门螺杆菌也一定不是一模一样的。该吃什么药，怎么吃，吃多久，这些都是决定幽门螺杆菌是否能够被杀灭的重要因素。举个例子，我半年前曾经遇到一名老年患者，跑到药店去买抗幽门螺杆菌的药物，药店销售人员直接为其推荐了头孢克肟，事实上，这种比较高级的头孢类抗生素，对幽门螺杆菌则是完全无效的。
比如患者的依从性很差，有些患者的确咨询了专业的消化内科医生，他们拿到治疗幽门螺杆菌的药物，但是并没有遵医嘱按时口服，而是断断续续服用，有的患者害怕药物剂量太大，私自将药物剂量减少，我曾经碰到过一名患者，医生明明给他制定的疗程是十天，他却仅仅只吃了五天，试想，用药都没有达到疗程，怎么可能会收到好的效果？
比如患者没有注意到服药期间应该避免的一些不良生活习惯，有的患者爱抽烟、喝酒，医生在开具药物的时候即使已经反复告知要避免，但有的患者根本不听。肯定地说，抽烟能够影响幽门螺杆菌的治疗效果，国外有研究显示，吸烟的十二指肠溃疡患者的幽门螺杆菌根除率明显低于不吸烟者，至于喝酒，就更不用说了。我们都知道，酒后服药，特别是抗生素，很有可能会发生双硫仑样反应，这是极度危险的服药方式，就算侥幸没发生，但是酒精能够刺激胃酸分泌，而治疗幽门螺杆菌其中重要的一点就是要抑制胃酸分泌。
正因幽门螺杆菌的顽强和细菌耐药性的增加，使得抗幽门螺杆菌方案必须要联合用药，面对强大的敌人，单枪匹马的英雄主义并不可行，所以当患者问我们：“医生，可否只吃一种药来控制幽门螺杆菌？”我们的回答肯定斩钉截铁：“绝对不行！”要知道，单独用药不但杀不了幽门螺杆菌，还会进一步增加耐药率。我们要做的，就是在幽门螺杆菌发生基因突变之前，将其扼杀在摇篮之中，所以此时必须要联合用药。
说到联合用药，我就要考考我的学生十万君了：“怎样联合？”
十万君说到了目前国内流行的三联和四联疗法。
我点点头，为了更好地理解，我们可以引入三国的理念。幽门螺杆菌相当于强大的魏国，我们都知道无论是蜀国还是吴国，实力都不足以和魏国相抗衡，但是一旦蜀吴联合呢，局面就变得完全不一样了，所以才有了历史上著名的连蜀抗魏。治疗幽门螺杆菌同样需要强大的组合，先说三联疗法，一般是1种PPI（质子泵抑制剂）+2种抗生素，疗程7～14天。
不幸的是，随着幽门螺杆菌耐药率的上升，标准的三联疗法的根除率已低于或远低于80%，疗程从7天延长至10天或14天，根除率也仅能提高约5%。
幸运的是，铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌的优势依然显著，目前四联疗法是1种PPI+1种铋剂+2种抗生素，多项研究都证明它是安全有效的，相对于三联疗法，疗效更为突出。研究发现，即便在克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑高耐药率情况下，加入铋剂仍能提高幽门螺杆菌根除率。
正因如此，2012年在江西井冈山召开的第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告会上，专家们一致认为采用铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌最符合目前我国国情，鉴于延长疗程可在一定程度上提高疗效，故推荐的疗程为10天或14天，放弃7天方案。
共识报告会也列出了五种铋剂四联方案供大家选择，分别是PPI+铋剂＋阿莫西林＋克拉霉素，PPI+铋剂＋阿莫西林＋左氧氟沙星，PPI+铋剂＋阿莫西林＋呋喃唑酮，PPI+铋剂＋四环素＋甲硝唑，PPI+铋剂＋四环素＋呋喃唑酮。
2016年12月15日至16日来自全国消化病学和幽门螺杆菌研究领域的专家又在浙江杭州召开了第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告会，在第四次共识的基础上，又增加了两种铋剂四联方案，分别是PPI+铋剂＋阿莫西林＋甲硝唑，PPI+铋剂＋阿莫西林＋四环素。除含左氧氟沙星的方案外（作为补救治疗备选），其他方案不分一线和二线。
说到这儿，十万君提出了新的疑问，既然四联疗法是目前治疗幽门螺杆菌感染的最佳选择，那么，如果连四联疗法都治疗失败了，又该怎么办？
的确，临床上我们经常能碰到一些患者，他们的服药方式、服药疗程都没问题，但是因为细菌的耐药性，使得抗生素无法发挥疗效最终导致治疗失败，碰到这样的患者，我们往往会更换抗生素，同时继续给予PPI和铋剂，再使用一个疗程，这就是补救治疗。如果杀菌成功那么万事大吉，如果再次治疗还是失败，这时候，医生和患者都必须认真分析，总结经验。
首先两次治疗都失败了，那么接下来治疗失败的可能性同样很大，伴随药物使用周期的延长，可能会出现不良的毒副作用，比如铋剂，1～2周虽然都是安全的，即便服用后大便会变为黑色，也不必过于担心。但是如果连续使用时间持续3周以上，患者就可能出现各种异常表现，因为铋属于重金属，长期服用可能造成铋在体内的累积，引起铋中毒，如果铋大量沉积于脑部和肾脏，就会引起尿毒症、记忆力变差、精神错乱、头痛等症状。另外，抗生素的长期使用，会引起肠道菌群失调，加重幽门螺杆菌的耐药性，出现雪上加霜的现象。
其次，经历连续的失败，我们还要考虑有无必要再杀下去，比如只是患者主动要求根除幽门螺杆菌，并无其他器质性疾病，类似情况我的建议是完全没必须再进行更多疗程的杀菌治疗，休息半年到一年，重新复查胃镜和幽门螺杆菌后再求助医生，如果碰到胃黏膜相关淋巴瘤、消化性溃疡、有胃癌危险的胃炎（严重全胃炎、胃体为主胃炎或严重萎缩性胃炎等），因为幽门螺杆菌和它们密切相关，如果不杀灭幽门螺杆菌，这些疾病有可能恶化，所以我的观点是，利大于弊，权衡之后可以继续杀。
当然，我们也不能一条道走到黑，在选择新的抗菌药物前，我们可以考虑进行药敏试验，以选择敏感抗菌药物，但是因为条件要求高，所以目前只有一些科研结构才能开展。相信在不久的将来会有准确率高、价格公道、试验过程简单易行的商品化试剂盒问世，我们完全可以在患者初次治疗前就进行药敏试验，以此来选用敏感的抗菌药物，这样不但能提高初次治疗的疗效，还能减少抗菌药物的滥用和耐药菌株的蔓延！