弥漫性肺疾病是个影像学概念，指一组具有临床症状和（或）肺功能受损，影像学显示双肺多灶或弥漫异常改变的疾病，可以是非肿瘤性弥漫性肺病变，也可以是肿瘤引起的双肺弥漫性病变。非肿瘤性弥漫性肺疾病的组织学改变是以间质细胞增生、间质基质增多、慢性炎性细胞浸润为主要病理变化，因此又称间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD），本文以下简称间质性肺疾病。间质性肺疾病虽然主要是间质受累，但也有发生于肺实质，并且伴有不同程度的肺泡上皮和终末气道上皮增生性病变的疾病也涵括其中，因此也可称为非肿瘤性弥漫性肺实质病变（diffuse parenchymal lung disease，DPLD），这一名称被越来越广泛地使用，除此之外，弥漫性肺疾病（diffuse lung diseases，DLD）仍然为不少临床和病理医师所喜用。

【基本概念】

大多数脏器器官的实质是上皮成分，间质只是起支持连接功能的结缔组织。与多数器官不同，肺的主要功能是进行气体交换，能够行使这种功能的部分称为肺实质，即终末细支气管以下部分，包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡中的真性肺间质及肺泡上皮和毛细血管内皮细胞。真性肺间质（pulmonary interstitium）是指上皮和血管内皮之间的细胞和基质成分（有学者认为血管内皮也是间质成分）。细胞成分包括内皮细胞、血管周细胞、纤维细胞、纤维母细胞（成纤维细胞）、肌纤维母细胞（肌样成纤维细胞）及少量平滑肌细胞和幼稚的间叶细胞，单核巨噬细胞、少量淋巴细胞及肥大细胞。细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）包括胶原纤维、弹力纤维、网状纤维及基底膜样物质，主要组成物质有纤维连接蛋白、糖蛋白、层粘连蛋白及硫酸肝素等物质。

【间质性肺疾病组织学分类】

广义上，只要是有临床症状、肺功能异常，影像学显示两肺弥漫性或多灶性病变都可称之为ILD，结合组织学表现可分类如下：

1.各种感染及感染后肺改变

如结核引起双肺弥漫性小结节影，病毒性肺炎可以是弥漫性、多灶性毛玻璃影，少数病毒性肺炎可以进展为肺纤维化。

2.结缔组织病引起的肺损伤

肺损害是结缔组织病的常见临床表现，部分病例以肺病变为首发症状，有部分患者最终死于呼吸系统病变，最常累及肺的结缔组织病有类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、干燥综合征（Sjögren综合征）等，结缔组织病引起的肺损害病理表现多种多样，从轻微的小气道炎症到肺纤维化和蜂窝肺。

3.药物性肺炎

常见药物有胺碘酮（amiodarone）、β-受体阻断剂、博莱霉素（bleo-mycin）、白消安（busulfan）、卡莫斯汀（carmustine）、可卡因（cocaine）等，药物性肺炎病理表现可以为急性肺损伤，也可是慢性肺纤维化。

4.肉芽肿性肺病变

特殊病原体感染、吸入及不明原因以肉芽肿形成为病理特征的肺弥漫性病变，如结节病、食管反流引起的吸入性肺炎、过敏性肺炎及细菌、真菌和寄生虫感染等。

5.职业相关肺病变

主要是职业粉尘暴露导致间质性病变，如煤肺、石棉肺、硅肺等。

6.血管病变

分为原发性和继发性，肺高压病、血管炎症性病变。

7.嗜酸性粒细胞性肺炎

多继发于寄生虫、真菌、药物等肺损害，少数为特发性，临床根据病程分为急、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，组织学表现则以嗜酸性粒细胞肺间质和肺泡腔浸润为特征的肺损害。

8.具有特殊组织学形态的弥漫性病变

如淋巴管（平滑）肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺泡蛋白沉着症、肺泡微石症、肺淀粉样变性、Erdheim-Ches-ter病等。

9.特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）

如特发性肺纤维化、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎等。

10.弥漫性肿瘤病变

弥漫性淋巴管内癌栓、细支气管肺泡癌、弥漫性神经内分泌细胞增生、部分低度恶性淋巴瘤，影像学表现为弥漫性肺病变。

从严格意义上来看，以上分类中的肿瘤性肺弥漫性病变和感染及感染后的肺弥漫性病变并不属于间质性肺疾病的范畴，但在病理诊断及鉴别诊断中要充分重视。

对于IIPs，近十年来人们给予了特别关注，主要是因为发病原因和机制不清、诊断困难，治疗和预后迥异。为了统一诊断标准，美国胸科协会和欧洲呼吸协会（American Tho-racic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS）组织世界各地呼吸、放射和病理专家进行大量的文献复习和多次讨论，在Liebow（1969年）和Katzenstein（1997年）等分类的基础上（见表1-3-1）于2002年形成了IIPs的国际多学科共识分类（International Multi-disciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias）（表2-1），也称欧美联合分类。

在2002年ATS/ERS的IIPs分类中，有以下几点值得注意。

（1）与过去IIPs的分类不同，提出组织学类型并和临床疾病分离。如特发性肺纤维化/隐源性纤维化性肺泡炎（idiopathic pulmonary fibrosis/cryptogenic fibrosing alveolitis，IPF/CFA），病理名称为普通型间质性肺炎（UIP）；急性间质性肺炎，病理名称为弥漫性肺泡损伤。

（2）明确了IIPs的概念和内容，除GIP外，过去提出的其他病变都被列入新分类中。

（3）强调临床资料的重要性，很多疾病如结缔组织病、毒物吸入、环境或职业暴露，可以继发肺间质改变，在诊断IIPs时必须结合临床病史和实验室检查排除可能的其他致病原因。

（4）强调了影像学改变的重要性，特别是高分辨率CT（HRCT），不仅具有诊断价值（典型IPF的诊断不需要肺活检），还可以指导外科医师活检。

（5）提出治疗应该在临床、影像和病理医师充分讨论、达成一致诊断意见之后进行。

（6）允许一部分病变不能诊断，包括由于缺乏足够的临床、影像和病理资料。不同部位组织学改变不同，治疗后发生非典型的组织学改变，很难形成一个明确诊断。

（7）明确支气管镜肺活检和支气管肺泡灌洗液的诊断价值，支气管镜肺活检不适于IIPs的诊断，多用于排除结节病、肿瘤及部分感染等，肺泡灌洗液多用于排除感染和肿瘤，对少数病变诊断有意义，如肺泡蛋白沉着症、肺泡出血引起组织细胞沉积、反流性食管炎引起的吸入性肺炎等。

2002年ATS/ERS特发性间质性肺炎的分类发布后，2013年9月ATS和ERS在《美国呼吸与危重症医学杂志》上发表了IIP分类的更新，补充完善了2002年的IIP分类。2013年ATS/ERS有关IIP的分类更新（表2-2）的几个重要变化包括：①只保留特发性肺纤维化作为唯一的临床诊断名称；②特发性非特异性间质性肺炎作为一个独立的疾病实体已经被认同，“临时”修饰语已经去掉；③IIP被分为主要IIP、罕见IIP和不能分类的IIP；④认识了一些罕见的组织学类型如急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous organizing pneumonitis，AFOP）和支气管中心型间质性肺炎；⑤主要IIP分为慢性纤维化性间质性肺炎（IPF，NSIP）、吸烟相关性间质性肺炎（吸烟相关性间质性肺疾病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、急性和亚急性间质性肺炎（隐原性机化性肺炎（COP）和急性间质性肺炎（AIP）；⑥提出了IIP临床行为分类；⑦评述了疾病的分子和遗传学特征。

近年来有学者提出广义的小气道/细支气管病变分类（表2-3），小气道病变虽不是间质性肺疾病的范畴，影像学常显示弥漫性肺病变，很多间质性肺疾病伴有小气道的病变，日常病理诊断的工作中需要进行鉴别。

【间质性肺疾病常见病理改变】

间质性肺疾病是以间质增生、炎症细胞浸润为主要病理改变的一组异质性疾病，其种类繁多，组织学改变没有特异性，诊断和鉴别诊断非常困难，需要和临床、影像医师不断交流，才能做出较为客观正确的病理诊断。尽管如此，间质性肺疾病的病理诊断也不是一团乱麻，无章可循，掌握间质性肺疾病的主要病理改变和分布特点，并与临床、影像结合，还是能够对相当多的间质性肺疾病做出病理诊断。本章主要对间质性肺疾病的主要病理改变以及这些改变所常对应的临床疾病总结和归纳如下。

（一)纤维组织增生为主的病变

各种原因的慢性肺损害都有可能导致肺间质纤维组织增生、间质胶原化，直至肺结构破坏和蜂窝肺的形成（表2-4），常伴有不同程度的慢性炎症细胞浸润。肺实质内纤维组织增生早期可以位于肺泡隔（图2-1）、小气道周围、胸膜下（图2-2）、小叶间隔周围或随机分布，增生的纤维组织可以较弥漫，也可以呈片块状（图2-3），晚期主要是蜂窝状改变（图2-4），即正常肺结构破坏，形成大小不等的囊腔，囊壁为纤维结缔组织，囊内常有黏液物质潴留，囊壁衬覆化生的支气管黏膜上皮，没有明显的分布规律。表2-4所示疾病的晚期均可出现广泛肺纤维组织增生、肺结构破坏，此时没有临床的帮助，对这些疾病的病理鉴别诊断是不可能的。

病变时相一致，弥漫性肺泡隔纤维性增厚，无明显炎症细胞浸润

小叶内片块状纤维组织增生，伴有肺结构的破坏，无明显的炎症细胞浸润

正常肺结构被多个大小不等的黏液囊腔及增生的纤维组织所替代，囊壁衬覆支气管黏膜上皮，囊内多量黏液填充，即镜下蜂窝改变，伴有较多的慢性炎症细胞浸润

（二)弥漫性炎症细胞浸润为主的病变

不同原因引起的肺损害（表2-5），导致肺泡隔（图2-5）、小气道周围（图2-6）大量炎症细胞浸润，一般没有肺泡结构的破坏和重建，没有明显的纤维化，炎症细胞多为淋巴细胞、浆细胞，少数情况下可以是中性粒细胞及嗜酸性粒细胞，常伴有肺泡上皮的增生，因此该组织学改变也称富于细胞的间质性浸润（cellular interstitial infiltration）。很多疾病早期都会伴有大量的炎症细胞浸润，在肺活检标本中有多量炎症细胞浸润时需进行鉴别。

（三)肺泡腔和小气道填充为主的病变

肺泡腔及小气道填充可以是各种物质、细胞成分，也可以是组织成分（表2-6）。最具特征的肺泡腔内物质沉积是肺泡蛋白沉着症（图2-7），肺泡腔内大量颗粒状嗜伊红物质沉积，常有不同程度的组织细胞反应，有时可有细胞碎片，一般无肺泡隔的炎症浸润和纤维性增宽。急性肺损伤早期可见肺泡腔内淡伊红染色的水肿液，并伴有透明膜形成，有时可见多量纤维素样物质在肺泡腔内沉积，称为急性纤维素性机化性肺炎（AFOP）。硬金属粉尘吸入可发生巨细胞性间质性肺炎，即肺泡腔内大量具有活跃吞噬功能的多核巨细胞沉积，肺间质内慢性炎症细胞浸润（图2-8）。脱屑性间质性肺炎及其他病变（如呼吸性细支气管炎、药物吸入性肺损伤）引起的肺泡腔内大量肺泡巨噬细胞沉积。肺泡微石症患者肺泡腔内大量层状钙化小体沉积，而肺间质没有明显的炎症（图2-9）。

弥漫性肺实质内炎症细胞浸润

弥漫性炎症细胞浸润，有小气道集中趋势

肺泡腔内大量嗜伊红的蛋白样物质沉积，无明显间质纤维组织增生

肺泡腔内见大量单核、多核巨噬细胞沉积，伴有间质炎症细胞浸润

（四)小气道病变为主要病理改变的疾病

气道病变特别是小气道病变，虽然不是间质性肺疾病的范畴，但小气道病变常累及肺间质，导致弥漫性影像学改变，某些间质性肺疾病也会不同程度地累及小气道。小气道病变分为炎症（图2-10）、纤维化（图2-11）及肉芽肿（图2-12）为主的病理改变。炎症为主的小气道病变包括急、慢性细支气管炎，结缔组织病有关滤泡性细支气管炎，弥漫性泛细支气管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB），吸烟相关性呼吸性细支气管炎等。以纤维化为主要病理改变的小气道病变有：各种原因引起的闭塞性细支气管炎，原因不明的气道中心性间质性肺炎（airway centered interstitial pneumonitis，ACIP）。肉芽肿性小气道病变包括感染、结节病及吸入性肉芽肿性细支气管炎等。

肺泡腔内大量层状钙化物沉积，无明显间质炎症

细支气管周围多量明显炎症细胞浸润，肺实质未见明显异常

细支气管周围见多个界限清楚的上皮样肉芽肿，多核巨细胞

（五)肺血管改变为主的疾病

肺血管病变分为血管炎症、肺动脉高压肺血管病变。肺血管炎作为弥漫性肺疾病的伴发病理改变很常见，如细菌性、病毒性肺炎可伴发小血管炎症，慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、药物性肺炎、移植后肺病常伴发肺血管炎。以血管炎为主要病理改变的弥漫性肺疾病并不多见，多为系统性血管病变累及肺，常累及肺的血管病变有肉芽肿性多血管炎（既往称韦格纳肉芽肿）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（既往称Churg-Strauss综合征）及显微镜下多血管炎，其他可累及肺的血管病变有巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、Takayasu动脉炎、Behcet综合征及肺毛细血管炎。血管炎组织学改变为小动静脉的血管壁弹力纤维破坏、纤维素性坏死、慢性炎症细胞浸润、组织细胞及多核巨细胞反应，毛细血管炎显示肺泡隔中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，血管炎可伴有肺实质的坏死、出血及坏死性肉芽肿形成，如肉芽肿性多血管炎，血管炎可伴发肺内出血及含铁血黄素沉积。

肺动脉高压改变作为伴发病理改变在间质性肺疾病中很常见（图2-13），与间质性肺炎的程度有关，如UIP中常见肺动脉高压的形态学改变，肺动脉高压导致血管损害，会加剧肺缺氧，因此需要对肺高压的血管变化进行描述。WHO按肺动脉高压的成因进行分类（表2-7），也可根据肺动脉高压的组织学改变进行分级（表2-8）。

（六)肉芽肿性病变

肉芽肿是间质性肺疾病常见的一种组织学改变，伴发于各种间质性病变中（表2-9）。肉芽肿组织学表现为炎症细胞、上皮样组织细胞、纤维（母）细胞，伴/不伴多核巨细胞形成的结节；根据组织学改变可进一步将肉芽肿分为坏死性和非坏死性、血管炎性肉芽肿、形成不良的肉芽肿等。感染可形成坏死性肉芽肿，如结核（图2-14）、真菌感染，血管炎、结缔组织病（图2-15）也可发生坏死性肉芽肿，如肉芽肿性多血管炎、类风湿关节炎。非坏死性肉芽肿有结节病（图2-16）、铍病性肉芽肿、吸入性肉芽肿性炎症。过敏性肺炎可见形成不良的肉芽肿结节（图2-17）。

肺组织中央见干酪样坏死性肉芽肿，周围见多量的慢性炎症细胞浸润

中央为凝固性坏死，周围为组织细胞、炎症细胞、多核巨细胞反应

边界清楚的非坏死性肉芽肿性结节

形成不好的肉芽肿，主要由炎症细胞、单核及多核巨细胞形成松散结节

（七)病变分布特征

肺病变的分布特征不仅在间质性肺疾病影像学诊断中非常重要，对病理诊断也同样有很大帮助，有些分布特点甚至是病理诊断的必备条件之一，如亚急性过敏性肺炎的炎症细胞常位于小气道周围，形成影像学小结节影。机化性肺炎呈结节状、多灶性分布（图2-18）。特发性肺纤维化的纤维化区域呈片块状分布，间隔相对正常肺泡。有些病变是沿着气道或淋巴管分布的，如结节病。小叶中心性纤维化、滤泡性细支气管炎，顾名思义病变应主要位于小气道周围。

病变呈片块状分布，肺泡腔内见机化物

（八)特殊的弥漫性肺疾病

这组病变和一般间质性肺疾病不同，虽然影像学呈弥漫分布，早期常没有明显的间质细胞增生和间质基质增多的改变，具有明显的特征性组织学结构，有足够的组织即可做出诊断。该组病变包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、淋巴管肌瘤病、肺泡微石症、肺泡蛋白沉着症、Erdheim-Chester病等，这些疾病的组织病理学特点将在以后的章节中详细介绍。

【间质性肺疾病病理诊断常用特殊染色】

由于间质性肺疾病的特异性较差，诊断困难，病理医师应该运用可能的方法来帮助病理诊断，除与临床、影像医师紧密联系外，还应尽可能应用特殊的病理技术来帮助诊断。对活检材料除作常规的HE染色光镜检查外，如活检材料足够，实验条件具备，还可考虑特殊染色（细菌、真菌、胶原纤维、弹力纤维、糖蛋白以及免疫复合物等）、免疫组织化学（各型胶原纤维的检测以及细胞外一些基质成分的检测）、免疫荧光（一些免疫球蛋白的分类、补体、纤维蛋白以及感染性病原体的检测）、电子显微镜（细胞分类、病原体确定及基质的亚显微损伤状况等）以及分子生物学方法对病原体的检测等。

（一)特殊染色

1.Masson三色染色法

该方法利用酸性复红、苯胺蓝及苦味酸对结缔组织和非结缔组织进行着色，胶原纤维呈蓝色、弹力纤维呈棕色、肌纤维和纤维素为红色。正常肺组织胶原纤维很少，当发生纤维组织增生和胶原化时，活检组织中蓝染成分增多（图2-19）。

Masson三色染色见小气道及肺泡腔内蓝色Masson小体

2.网状纤维染色

网织纤维是由网状细胞产生，网状细胞是星状多突的细胞，胞突彼此连接形成细胞网架，网架纤维有分支，相互交叉形成网状支架。网状纤维在银氨溶液中浸染变成黑色，故称其为嗜银纤维。通过网状纤维染色，观察网状纤维的分布及走行，网状纤维的多少、粗细、疏密或有无断裂等形态变化可判断组织支架是否存在、增生和塌陷、完整和破坏，从而帮助诊断，如正常肺组织，网状纤维沿着肺泡基底膜及毛细血管网排列，形成完整的肺泡网架，在肺纤维化时，肺泡网架破坏。在肺结节病的组织中，网状纤维可围绕肉芽肿呈葱皮样改变等。

3.弹力纤维染色

弹力纤维是由糖蛋白构成，弹力纤维染色是通过染料的分散度和组织的结构密度的不同，达到分辨不同组织的目的，苏木素粒子在具有窄孔的弹力纤维中分布密集，而在有宽孔的胶原纤维中较稀疏，从而突出弹力纤维的着色强度。在Verhoeff铁苏木素染色中，弹力纤维呈黑色或蓝黑色（图2-20），胶原纤维呈红色。弹力纤维广泛分布于身体各处，呼吸器官是弹力纤维最丰富的器官之一，正常情况下弹力纤维沿支气管树分布，当发生间质性病变时，弹力纤维的分布、结构发生改变，如支气管炎、间质纤维化及肺内血管炎时可导致弹力纤维纵行、散乱、断裂、破坏和增生。

4.PAS染色

PAS染色是利用碱性品红，在二氧化硫的作用下成为无色品红，再经醛氧化而恢复呈紫红色这一原理，为组织中含有醛基物质着色。PAS染色以其简单、经济、快速且容易辨认等优点，成为组织化学领域中应用最广泛的染色之一。PAS着色物质广泛，可以是糖原，也可是黏蛋白、糖蛋白或磷脂等物质；在组织中，黏液（如腺癌细胞、肠上皮及化生后的分泌物）、病原体（多种真菌）、基底膜（样）物质、免疫复合物（如膜性肾小球肾炎）均可着色；弥漫性肺疾病中，对肺泡蛋白沉着症、真菌感染（图2-21）及部分异物肉芽肿等有诊断作用。

5.色素染色

呼吸系统是和外界直接接触的开放系统，常有外源性色素及沉着物。如炭末和尘埃吸入肺以后，被巨噬细胞吞噬，沉积于肺泡内及肺间质内，并经淋巴管沉积于局部淋巴结。致肺纤维化的矽、石棉、铁矿等物质在HE染色、偏光显微镜下能够发现，但要准确区分这些有色物质及其性质，还需要特殊染色。

普鲁士蓝反应，是用盐酸将蛋白中的三价铁离子分离出来，与亚铁氰化钾反应生成稳定的蓝色化合物亚铁氰化铁，组织切片上呈蓝色。铁血黄素是血红蛋白源性色素，HE染色呈金黄色或棕黄色的大小不等形状不一的颗粒，与黑色素、胆色素、脂褐素及外来色素物质不易区别。普鲁士蓝染色可以显示和证明组织内各种出血性病变，特别是陈旧性出血，如慢性心衰引起的肺淤血和肺出血，特发性肺含铁血黄素沉积症。

6.抗酸染色

分枝杆菌的细胞壁有大量含有分枝菌酸的脂质，不易着色，但通过加热及延长染色时间着色后，不易被酸性脱色剂褪色，故称为抗酸染色。抗酸杆菌和苯酚复红结合后，盐酸酒精不能褪色，碱性亚甲蓝不能着色，组织切片上背景为蓝色，抗酸杆菌为红色（图2-22）。只要临床怀疑感染或组织学上存在肉芽肿性病变都应该进行抗酸染色，应在200倍镜下仔细观察染色切片，有时仅少量结核杆菌发现，对病理诊断和临床诊断即有重要帮助。

7.嗜银染色

六胺银法（GMS）用铬酸氧化真菌壁的多糖而暴露出醛基，醛基还原六胺银内的银离子为黑色的金属银而显色，是显示真菌的最好方法之一，也是最常用的染色方法（图2-23）。

（二)免疫组织化学染色

免疫组织化学（immunohistiochemistry，IHC）方法是根据免疫学的基本原理，即抗原抗体结合反应，用体外标记的抗体对组织或细胞内抗原或抗体物质进行定位、定性的一门技术。因其特异、敏感，易操作、易开展等优点被广泛应用，因该方法能够判断组织起源、细胞生长状况，目前已作为临床病理鉴别诊断的常规染色。在间质性肺疾病中，IHC可以区分浸润细胞的种类、炎症细胞组群帮助诊断或判断预后，如结节病可活化T淋巴细胞，CD4（辅助/诱导T细胞）增加，CD4/CD8＞3.5，而外源性过敏性肺泡炎则活化CD8（抑制/细胞毒T细胞）阳性细胞，CD4/CD8＜1.0。

IHC在某些间质性肺疾病病理诊断中具有重要作用，如S100、CD1α可以标记出朗格汉斯细胞，对朗格汉斯细胞组织细胞增生症有确诊价值。HMB45对于淋巴管肌瘤病的诊断有很大帮助。κ、λ限制性表达可以帮助鉴别良、恶性肺淋巴组织增生性病变。

IHC染色可以区分肺间质的细胞成分，如肌动蛋白（actin）可以标记出血管及增生的平滑肌组织，组织中纤维（母）及肌纤维母细胞波形蛋白（vimentin）标记阳性，CD68和MAC ₃₈₇ 是组织细胞的特异标志物，CD ₃₄ 可以清楚地显示肺泡隔及间质血管。IHC可以显示间质中的细胞外基质成分，如层粘连蛋白（laminin）、纤维连接蛋白（fibronectin）、各型胶原蛋白（collagenⅠ、Ⅱ、Ⅲ））等。IHC不仅可以显示肺间质的细胞和基质成分，还可以通过标记组织内的各种因子及其受体，进行肺间质纤维化的机制研究，如各种生长因子和其受体（EGF、VEGF、TGF及PDGF）、白介素系列、热休克蛋白（HSP）及肿瘤坏死因子（TNF）。

（三)电镜在间质性肺疾病中的作用

大多数间质性肺疾病的诊断并不需要超微结构的观察，但在需要排除肺病原体感染时特别是病毒感染时，电镜检查是有帮助的。电镜可以观察到免疫复合物在肺内毛细血管沉积，对免疫性病变的诊断有价值。

【肺活检在间质性肺疾病诊断中的作用】

经气管支气管的肺活检、肺泡灌洗液及影像学引导下的肺穿刺等均可作为间质性肺疾病病理诊断的有用材料，但有其局限性，开胸肺活检（OLB）及电视引导下经胸腔镜的肺活检（VATS）是目前比较理想的肺活检方法。

经支气管镜肺活检，因其操作简单、费用低、并发症少等优点被广泛使用，但它对弥漫性肺疾病的诊断价值非常有限，这种方法获取的标本体积小，有一定的局限性，不能反映肺部病变的全貌；钳夹时造成的组织损伤较大，有人为的肺泡受压现象；经支气管肺活检主要用于排除肺实质性病变（如原发或继发性肺肿瘤）及部分肉芽肿性病变，对于特发性间质性病变的诊断符合率为10%～30%。肺穿刺更适合肺肿瘤、孤立病变和少数弥漫性肺疾病。肺泡灌洗液只在少数病例有诊断意义，如肺泡蛋白沉着症、脱屑性间质性肺炎等，肺泡灌洗液炎症细胞计数及分类有助于判断预后。

随着影像技术的进展，影像学也越来越准确地反映器官和组织的病理改变，如高分辨率CT（HRCT）能清晰地显示肺小叶、甚至是次小叶地微小病理变化，磁共振显像能准确反映病变范围、血供、甚至是病变的成分，对于发现早期病变、跟踪病情进展有很大帮助，但确诊仍需组织病理学和临床影像相结合。开胸肺活检（OLB）目前仍然是最有效的肺活检方法之一，OLB可以获得足够诊断的肺组织标本，这些材料除用作常规检查外，还可用作特殊染色、免疫组织化学染色、免疫荧光及电镜观察，大大提高诊断效率，确诊率可达90%，不能否认OLB是有创过程，有产生并发症的可能，因此对有条件的患者（年龄较轻、无严重的呼吸器官以外的病变及体质较好的患者）应提倡OLB。电视辅助胸腔镜手术（VATS）和OLB相比，有窥视范围广、损伤小、痛苦小，可多部位取材等优点，但价格较贵，在经济条件允许的情况下，可以考虑。

【间质性肺疾病的病理诊断过程】

对于开胸肺活检标本，病理科医师能够从组织学上获得较多的信息以帮助诊断，但在诊断间质性肺疾病时，国内多数医院病理科得到的是一份经支气管镜肺活检或肺穿刺标本，它所提供的信息有限，有些甚至是错误的，怎样最大程度地利用这些微小的标本是提高诊断效率的关键。

1.判断标本质量

并不是所有的肺活检都有价值，特别是在诊断间质性肺疾病时。我们认为至少要有两块无严重机械性损伤的肺组织，总面积不得少于1～2mm ² ，有学者认为至少有50个肺泡，仅取得支气管黏膜或支气管壁组织或血块，对特发性间质性肺炎无诊断意义。在肺活检钳夹过程中，常伴有机械性的组织损伤，如肺泡受压，人为造成肺泡间质和肺泡腔的比例增加，导致肺不张的假象，阅片时应仔细区分肺泡隔、肺泡腔。肺活检时常有损伤出血，必须和出血性病变鉴别。肺活检时的涂片及肺泡灌洗液的计数分析，对少数病变有诊断价值，如肺泡蛋白沉着症等，其他病变的诊断价值还有待商榷和积累经验。

2.诊断原则

小标本活检在排除恶性肿瘤、肉芽肿性病变，及特殊的间质性肺疾病如肺泡微石症、肺泡蛋白沉着症等疾病的诊断中有重要价值。在特发性间质性肺炎中诊断价值有限，尽管如此，不能只停留在简单描述上，尽可能提示可能的病变，以拓宽临床诊断思路，如仅见少数肺泡腔内机化物的沉积，结合其他组织学改变，提示有无感染、过敏性肺炎、NSIP及COP的可能。

大标本活检，结合临床、影像学表现，多数能够得到明确病理诊断，有时不能形成明确诊断时也要进行组织学描述和说明不能诊断的原因，如不同部位的标本具有完全不同的组织改变。有时虽然不能明确诊断，但可以帮助临床排除某些疾病，有时帮助临床治疗和预后判断，如富于细胞的间质性肺炎，抗生素治疗无效，可能对激素敏感。

3.避免先入为主

一味附和临床诊断，造成不应该的病理诊断偏差，避免只重视主要病理改变，例如当看到肺泡内多量组织细胞沉积，首先考虑的不是脱屑性间质性肺炎，而是要排除患者近期异物吸入、过敏、药物等因素引起的肺损害，并寻找这些因素致肺损害的其他组织学改变，排除能够导致肺泡大量组织细胞沉积的其他病变，方能做出符合脱屑性间质性肺炎的病理诊断。

4.病理诊断报告的书写

间质性肺疾病的诊断分为明确诊断、符合或支持临床诊断、没有诊断依据和没有诊断。不管哪种诊断都需要必要的描述。明确诊断指即使没有临床的支持也能做出的诊断，如肺泡壁上见异型的肺泡上皮，没有明显间质炎症或其他导致肺泡上皮增生的组织学改变，可诊断细支气管肺泡癌；活检标本中看到干酪性坏死性肉芽肿（见图2-14），抗酸染色可见结核杆菌（见图2-22），可诊断结核。符合临床诊断是指没有直接诊断依据，但具有临床诊断的部分组织学改变，如临床诊断过敏性支气管肺曲霉菌病，即使没有查见真菌，如果有气道的慢性炎症、嗜酸性粒细胞浸润等特征，可符合临床诊断。没有诊断依据是指没有临床诊断的组织学改变，此时应详细描述，并提示可能的疾病，必要时和临床联系，拓宽临床医师思考范围，必要时再次活检。最后，有些标本没有任何诊断价值，如标本太小、挤压严重等，一般需要重新活检。

【间质性肺疾病病理诊断注意要点】

病理医师对间质性肺疾病的认识还非常有限，主要有以下原因。

1.绝大多数国内的病理科医师是　“全科医师”，常规签发全身器官的活检或切除标本报告，最关注的是肿瘤的诊断，因为肿瘤误诊会造成严重的后果，病理医师应将主要精力放在肿瘤的诊断和鉴别诊断中。

2.由于国内非肿瘤肺疾病的开胸肺活检病例很少，没有足够的标本供病理医师学习和研究，不便于病理医师的进步和提高。

3.病理医师的临床及影像学知识缺乏，造成诊断的局限性。

4.间质性肺疾病是一组以间质细胞增生和间质基质增多为主要改变且种类繁多的疾病，组织学特异性较差，一种组织学改变可能是多种疾病的表现，一种疾病在不同个体和不同阶段具有不同的组织学改变，病变的复杂性造成诊断困难。

5.临床、病理医师缺乏交流也是病理医师不能快速提高认识的原因之一。病理医师没有迫切的主动向临床医师学习和交流的愿望，可能是由于病理医师不参与临床治疗，不能体会临床医师无能为力的心情。临床医师也缺乏和病理医师交流的热情，从病理申请单的填写中可见一斑，在没有完全信息化的医院，病理申请单是临床、病理联系的重要渠道，即使病理医师能够调用患者的所有资料，也需要临床医师帮助提炼重要的信息、告知重要的临床诊断依据。

解决以上问题只能是病理医师认真学习书本和向具有专业病理知识的医师学习；加强和临床医师交流，临床病理讨论是必需的；争取较大组织的活检。病理医师对两种疾病没有兴趣，一种是过于简单的病理诊断，另一种是过于复杂的病理诊断，例如特发性间质性肺炎的诊断属于后种，由于标本小，特异性组织学及临床改变少，明确诊断困难。实际上病理医师有特殊的学习的便利条件，就是能够将临床表现和组织病理对照起来观察学习，这样很容易理解患者的临床及影像学改变，通过学习和临床的交流，提高自己的诊断水平。

（孟凡青）

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