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间质性肺疾病种类繁多，已知原因者，例如职业暴露、结缔组织病、药物等，依靠病史、体检、X线胸片和胸部CT、实验室检查，就能做出诊断，不一定需要肺活体组织检查（以下简称肺活检）进行病理的诊断。但对于特发性间质性肺炎，除典型的IPF外，确定的临床诊断大多需要组织病理诊断的支持。而对于临床比较常见的结节病等肉芽肿性疾病、一般也需要病理诊断。另外，对于一些影像学表现为肺部弥漫性病变的感染性疾病（结核）、肿瘤等，有时也需要肺活检才能与其他的间质性肺疾病做出可靠的鉴别诊断。
对于弥漫性肺部疾病临床经常应用的肺活体组织检查方法有以下3种：①经支气管肺活检；②经皮肺穿刺活检；③外科肺活检，包括胸腔镜肺活检和开胸肺活检。活检方法应根据诊断需要和病情认真选择，原则上首先选用创伤性小、阳性率和特异性高的方法。
经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）是指经可屈支气管镜的活检孔送入活检钳，将活检钳送到预定的外周肺病灶进行活检。该技术克服了常规可屈支气管镜只能对3～4级支气管内的组织取材的缺点，可对可屈支气管镜直视范围难以见到的外周肺病变进行取材。TBLB在X线透视监视下施行，有助于确定活检部位，并有可能减少气胸的发生。但临床上也可不在X线监视下 “盲目”进行TBLB，主要适用于弥漫性肺部病变；按规范操作，发生气胸并发症的比例不高。
TBLB的适应证包括：①普通可屈支气管镜难以窥见的肺组织内局限性病变，经其他检查未能定性者；②性质不明的弥漫性肺部病变。临床经验表明，TBLB对于影像表现为弥漫性病变、主要为具有特征性病理改变的结核、结节病、肿瘤、免疫功能受损患者的机会感染等，有较高的诊断价值。
TBLB的禁忌证包括：①一般情况极差，体质虚弱，不能耐受检查；②严重心血管疾病，如心功能不全、频发心绞痛、严重心律失常、高血压未控制；③肺功能严重损害、严重呼吸困难与缺氧、哮喘发作、大咯血；④不能除外血管畸形所致者；⑤怀疑病变为肺包虫囊肿者；⑥进行机械通气；⑦出凝血机制异常，有出血倾向。
支气管镜术前常规检查，包括详细询问患者病史，测量血压，进行心肺体检。拍摄X线片（正侧位），必要时拍胸部CT，以确定病变部位。血常规及出凝血时间测定，必要时验血型。心电图检查，对疑有肺功能不全者做肺功能检查。
术前应向患者详细说明检查的目的、意义、大致过程、常规并发症及配合检查的方法等，同时了解患者药物过敏史并征得患者及家属的书面同意；术前禁食、禁水6小时。术前用药可根据经验。
局部麻醉同常规支气管镜检查，因操作时间稍长，麻醉宜充分。首选2%利多卡因，术前15分钟开始喷咽喉部，每5分钟喷1次，共3次，总量2ml。也可采用气管内麻醉，最常用的方法为环状甲状膜穿刺将2%利多卡因滴入气管，术中酌情经支气管镜给予。整个手术过程2%的利多卡因总量不超过15ml。
弥漫性肺部疾病一般在中下肺明显，故纤维支气管镜应先送进右肺的基底支B8、B9、B10，此3支为常规肺活检部位。如病变上叶明显，则应先进入上叶各段，通常不在右肺中叶取肺活检，因中叶各支气管走向斜叶间裂，活检钳易穿透斜叶间裂，而无疼痛感觉，引起外伤性气胸。右下肺活检时应尽量避免在右下肺内基底段开口（B7）进行活检，尤其年龄较大者，因为此处距心脏较近，防止引发心律不齐。当纤维支气管镜进入第4或第5级支气管后，不能再前进时，将活检钳送进，嘱患者深吸气，将活检钳穿过支气管壁送到肺周边，在透视指导下可完全避免外伤性气胸和撕裂肺内带的血管。放到距胸膜2～3cm处或肺外带病变最多的地方，助手张开钳口，再向前推进1～2cm，在患者呼气末轻轻钳取肺活体组织，完毕后慢慢取出活检钳。活检钳穿通支气管壁，钳取肺组织及取钳时患者并无不适感觉。如活检钳到达肺外周时，刺激胸膜产生疼痛，需要提前嘱患者示意。应在不同的肺段，至少两个肺段内取标本。为了提高阳性率，可取5～6块，最多能取到10块肺组织。不同部位的标本应分开放置并标明部位，将取得的肺活体组织放入10%甲醛固定液中，以备组织学检查。术者应操作熟练、轻巧、迅速，尽量缩短操作时间。术后嘱患者休息片刻观察病情。
弥漫性肺部病变TBLB也可以不在透视引导下进行。活检部位应选择下肺的后基底段或外基底段。因易发生气胸，不在右肺中叶或左肺舌叶行活检，也不能同时在两侧肺进行活检。将活检钳轻轻送入选择的支气管，当活检钳到达肺外周时，刺激胸膜产生疼痛，需要提前嘱患者示意。此时将活检钳退后1～2cm，在患者呼气末时进行钳夹。钳取组织标本后，有时可见到相应支气管内有少量血液溢出。另外，在送入活检钳的过程中，有时在未到达肺外周时可能会遇到阻力，提示活检钳顶到小支气管分嵴。此时不可用力，可稍微转动活检钳，微调方向，可顺利送入。一般建议在同侧肺取活检3～4块（亦有学者建议取4～6块）。
TBLB检查总的说来是安全的，除了常规支气管镜检查的并发症外，以气胸较为常见。TBLB发生气胸的概率约为4%，发生率与操作技术及是否在X线引导下进行有关。气胸压缩20%以下无需抽气，若患者原有基础肺病、肺功能不全致呼吸困难加重者即需抽气治疗；如为张力性气胸需立即插管闭式引流。
TBLB少量出血亦常见，一般不需特殊处理。量稍大者可用1∶10000肾上腺素稀释液或冰冻生理盐水局部灌注止血，出血量＞50ml者需高度重视，要积极采取措施。有TBLB引起大出血致死的报道，需要特别注意。
（1）有慢性呼吸系统疾病和呼吸功能不全者，PaO 2 ＜70mmHg时应术前给氧，操作时给氧。对老年及病情较严重者应做SaO 2 和心电监护。
（2）肺活检前应常规进行纤维支气管镜检查，了解气管、支气管4级以内有无病变，气管支气管有无狭窄等。
（3）对肺部弥漫性病变应根据影像学表现挑选病变较密集的部位作TBLB，应尽量避开纤维化严重的区域。
（4）不要在肺大疱内活检，这样不但取不到肺组织，还会增加创伤。
（5）活检的位置不能过于向外，以免损及脏层胸膜造成气胸；也不能太偏向内，这样虽不易造成气胸，但易出血。
（6）缺氧、贫血和高血压患者，即使血小板计数正常，出凝血时间测定正常，也易出血，需加以注意。
TBLB是间质性肺疾病诊断程序中的重要步骤，对于诊断未明者，在没有禁忌证的情况下，应积极考虑进行。虽然TBLB对于特发性间质性肺炎（IIP）的诊断价值有一定局限性，但对于具有特征性病理表现、影像学表现为弥漫性病变的疾病，有重要诊断价值，可避免进一步的创伤性更大的肺活检。这些疾病包括肉芽肿疾病、感染、肿瘤（肺泡癌、癌性淋巴管炎等）、肺泡蛋白沉着症、嗜酸性粒细胞性肺炎等。
对于胸内结节病，支气管内膜活检联合TBLB可使诊断阳性率达到85%以上。仅就TBLB而言，结节病肺内有弥漫性病变时诊断率为75%～89%；即使在X线胸片正常者，TBLB诊断率亦可达44%～66%。因此，在间质性肺疾病中，TBLB对于结节病具有重要诊断价值，在没有禁忌证的情况下，应考虑常规进行。在TBLB未能取得病理证据的情况下，方可考虑其他取材方法，例如经支气管淋巴结针吸活检、纵隔镜或胸腔镜肺活检等。在IIP中，隐原性机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）等有通过TBLB获得病理诊断依据可能性。而对于IIP中最为常见的IPF和非特异性间质性肺炎（NSIP），由于TBLB标本太小，取材部位无代表性，难以显示病变性质和分布特征，也不能确定细胞浸润和肺纤维化的相对程度，对IPF和NSIP病理分类帮助不大。
近年来，开始探索经支气管镜冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB）用于间质性肺疾病诊断。经支气管镜冷冻肺活检取材的肺组织标本，明显大于TBLB标本，初步结果显示，在IPF/UIP、非特异性间质性肺炎（NSIP）、慢性过敏性肺炎等间质性肺疾病的病理诊断要优于TBLB；但冷冻肺活检后的出血，特别是大出血、气胸等安全性问题，还需要更多的研究和观察。
经皮穿刺肺活检是获取局灶性肺外周病变病理材料的重要方法。对于间质性肺疾病的诊断，一般不采用这种方法；如果TBLB取材不满意，也可进一步采用经皮肺活检，有时可以避免创伤性更大的外科肺活检。对于部分病例，如隐原性机化性肺炎外周实变阴影，经皮穿刺肺活检的标本较TBLB满意。
经皮肺穿刺最常用的病灶引导措施有X线透视、CT机和B超。透视引导简便经济，可实时引导穿刺，但定位不够精确，也不能清楚显示病灶周围血管等情况，目前逐渐被CT引导所代替。B超引导也可实时监测，操作时短，但它显示的病灶和穿刺针位置常没有CT那么直观清晰，且只能显示贴近胸壁的病灶。CT引导应用范围最广，定位精确，对位置较深的小病灶或纵隔肿块也能引导。CT引导下穿刺的敏感性和特异性高于其他引导方法。下面着重介绍CT引导下肺部穿刺活检。
对于诊断不明的肺部局限性病变，如果病灶在活检针可及的范围之内，都有经皮肺穿刺活检的指征。具体包括（但不限于）以下几个方面的适应证：①肺部孤立性结节病灶，经正规抗感染治疗或经一定时间观察后病变无变化或稍有增大，不能除外肿瘤者；②肺内多发结节，未能明确是肿瘤、感染或其他疾病者；③接受免疫抑制治疗的患者，肺内出现单个或多发性结节病灶，需要明确原因者；④肺部实变疑为感染，需要病原学诊断者；⑤肺部浸润性病变，特别是局限性浸润性病变，其他检查方法未能确诊者。
禁忌证包括：①重度肺气肿，呼吸功能严重减退；②肺心病、肺动脉高压；③咳嗽不能控制，不能控制呼吸，患者不能合作；④穿刺针道上有肺大疱，肺囊肿性病变，穿刺活检会导致气胸；⑤肺内病变疑为肺包虫病或血管性病变；⑥凝血功能严重障碍不能纠正者；⑦肺内、纵隔内或胸腔内化脓性病变；⑧对侧肺切除者，特别是一侧肺全切除术后。
术前操作者应全面了解病史、临床诊断和相关检查结果，对有无出血史和药物过敏史应特别重视。检测凝血功能，如出、凝血时间，血小板计数，凝血酶原时间等。对高龄患者，应注意心肺功能。术者应与主管医师共同研究患者的胸部平片及胸部CT，观察病灶位置，病灶同周围结构的关系，特别是同肺门大血管和纵隔结构的关系，以便选择穿刺部位和针道。
根据病变位置，患者取仰卧、俯卧或侧卧位作CT扫描。上叶、肺门病变多用仰卧位，中叶病变采取仰卧位侧方入路，下叶基底段和背段病变采用俯卧位。病灶部位薄层扫描，选择穿刺的最佳层面和皮肤穿刺点，置一金属标志于拟进针点，重复CT扫描核实无误后在皮肤上用色笔标记穿刺点。CT上，用光标分别测出皮肤进针点，允许进针的最大深度和进针角度。皮肤常规消毒，用2%利多卡因5～10m l局部麻醉，令患者屏住呼吸进行穿刺。当针尖接近病灶边缘时再作CT扫描，核实穿刺方向正确后再将针尖刺入病灶内。获取组织标本一般采用切割法，穿刺针进入靶区后，将针芯向前推进0.5～1.0cm回拉，并旋转针头切割部分病变组织后拔针。操作中需注意，穿刺点选择原则是皮肤至病变的最短距离处；穿刺层面以显示病变最大层面为佳。活检时嘱患者保持相同呼吸幅度，穿刺应在平静呼吸状态下屏气进行。活检术后立即作CT扫描，观察有无气胸、出血等并发症。门诊患者应在放射科候诊室观察2～4小时。
气胸是最常见的并发症，发生率平均为37%。在肺弥漫性疾病的患者发生率相对高；与进行次数、操作时间和穿刺针口径相关。少量气胸无需处理，肺压缩30%以上或经观察进行性发展者，须行排气和闭式引流治疗。
咯血是第二位的常见并发症，发生率约为10%，多数为自限性，极少数可在现场大咯血窒息死亡。中度咯血可以内科保守治疗，如肌注血凝酶（立止血）或静脉滴注垂体后叶素等。严重出血要考虑大血管损伤，必要时应紧急外科手术止血。偶尔发生肺部病变内出血，表现为CT扫描穿刺部位小片肺实质浸润灶，应立即停止穿刺。
其他少见并发症有皮下气肿和少量的血胸；而空气栓塞和肿瘤种植转移罕见，仅见个案报道。经皮穿刺肺活检导致的死亡极其罕见，有学者估计为0.01%～0.05%，死亡主要原因大量肺出血，窒息死亡；其次为空气栓塞或张力性气胸。
经皮肺穿刺活检最初用在肺外周结节性病灶，穿刺活检诊断率为74%～95%。在肺部弥漫性疾病中78%～87%的患者可获得有诊断价值的标本，诊断率为29%～53%，但气胸发生率可高达50%。因此，对肺部弥漫性疾病应小心选择病例，宜选择肺外周有浸润性病变者。对于表现为弥漫性病变的感染（结核、真菌等）和肿瘤（例如肺泡细胞癌、淋巴瘤），特别是肺外周存在实变病灶者，经皮肺活检因可取得较大组织，同时可做细胞病理学检查，有较大诊断价值，优于TBLB。
在间质性肺疾病的诊断方面，经皮肺穿刺活检的价值与TBLB相似。对于几种特定的疾病，例如累及肺组织的结节病（特别是局限性病灶）、COP，如果TBLB未能明确，经皮肺穿刺可取得具有诊断价值的病理资料。对于IIP中常见的IPF（UIP）和NSIP，一般不建议采用这种方法取材。
外科肺活检包括电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）肺活检和开胸肺活检。在间质性肺疾病的病理诊断中，由于TBLB取材太小，对于大多数病例无法提供全面的病理资料，诊断价值受限。在这种情况下，常常需要外科肺活检取材。VATS肺活检可以直视并在异常部位活检，能取得较大的活组织标本做病理检查。与开胸肺活检相比，VATS有以下优点：①避免剖胸手术，创伤性小；②切口小、美容效果好；③危险性小，并发症少；④住院时间缩短。但是VATS仍有许多不足之处，如费用高、麻醉要求高等。
肺部弥漫性疾病经常规检查和其他活检方法（包括支气管镜检查和TBLB、经皮肺穿刺活检）未能明确诊断者，如无以下禁忌证，均可考虑VATS肺活检。
VATS肺活检的禁忌证包括：①胸膜腔广泛粘连闭合，胸腔镜无法进入者；②严重肺功能不全伴呼吸困难，不能平卧；心肺储备功能极差，不能耐受单侧肺通气和手术者；③凝血功能障碍，有出血倾向且无法纠正者；④严重的器质性心脏病，无法纠正的心律失常和心功能不全；6个月内曾发生心肌梗死者；⑤严重的肺动脉高压，肺动、静脉瘤或其他血管肿瘤；⑥多脏器功能严重损害者；⑦肺包虫囊肿病；⑧剧烈咳嗽或极度衰弱不能承受手术者。
除了常规的胸腔镜术前准备外，对于怀疑特发性间质性肺炎病例，术前胸外科手术医师、呼吸科医师和放射科医师，应联合讨论，确定活检部位。活检时应选择病变的边缘部位，以便包括肉眼看上去正常的肺实质；避免在HRCT或手术中看上去“最严重”的病变部位；不从舌叶或右中叶的尖端取材，因为这些部位的标本往往缺乏典型的病理特征。活检要深入到胸膜下的肺实质，最大径为3～5cm。上述要点应在术前与手术医师认真讨论。至于标本的数量，一般推荐多部位取材（≥2个肺叶）。如果只从一个部位取材，有可能反映不出病变全貌。
VATS由胸科医师完成，术后患者可返回内科病房，术后观察包括以下内容：①密切观察神志、血压、呼吸和心率，必要时动脉血气分析。②观察引流管是否通畅，引流物的颜色和量。术后24～72小时进行常规胸片检查，了解气胸吸收和肺复张情况。在肺复张后，夹住引流管观察24小时，无变化者，及时拔出引流管。③肺残端出血、漏气，较少发生，如果发现，可保持胸腔引流管通畅，待其自行闭合。因为切除组织都位于肺周边，出血和漏气多不严重。④术后常规用抗菌药物，预防手术引起胸腔内感染。⑤术后呼吸衰竭，多为肺功能极差患者，可给予吸氧，必要时可用呼吸机辅助呼吸。
VATS肺活检与开胸肺活检对弥漫性肺疾病诊断率基本相当，诊断率为90%～96%。但是，对于特发性间质性肺炎，病理科医师不可能给出 “金标准”式的最后诊断，临床医师还要结合临床表现和影像学特征，综合做出临床-影像-病理学诊断。
自从VATS得到广泛应用以来，在间质性肺疾病的诊断中，开胸肺活检（open lung bi-opsy）已较前少用。但开胸肺活检阳性率高，并发症发生率及死亡率均低，而且费用低，在没有VATS条件的单位或对于经济条件较差的患者，仍有重要应用价值。
开胸肺活检的适应证和禁忌证同VATS肺活检。对诊断不明的弥漫性肺疾病，经前胸小切口直接活检比常规开胸手术创伤性小，值得选用。对于大多数弥漫性肺部疾病，在第4肋间做一个小的前胸切口可充分暴露肺组织，可取得理想的活检材料。手术可采用局麻或全麻。术后注意患者的咳嗽、排痰和早期活动，第2天在经X线胸片检查证实肺已复张后，可拔除水封引流管，并鼓励患者下床活动。其他注意事项同VATS肺活检。
开胸肺活检对弥漫性肺疾病诊断率可达90%～95%，其诊断意义同VATS肺活检。
（孙永昌）
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