下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
某患者，男性，59岁，已婚，工人，体重72kg，主因“胸闷气短1年，加重3月，黑便30余天”于2006年5月收住我院呼吸科病房。患者1年前无明显诱因出现胸闷气短，以活动后为著，无发热，无咳嗽咳痰，无心悸胸痛，未行特殊处理。3月前上述症状加重，伴夜间呼吸困难，无胸痛及咯血，无头晕以及晕厥等。在当地医院行螺旋CT示“双肺动脉栓塞”（图2-1A），给予低分子肝素（具体不详）治疗20天好转出院。出院后在家口服华法林3.75mg qd，效果可，未定期监测PT-INR。30天前出现黑便，无腹痛腹泻，未在意。1周前再次出现胸闷加重，伴夜间阵发性呼吸困难，伴头晕，无晕厥，为求进一步诊治来我院门诊，检测PT-INR为4.68（当地5小时前检测PT-INR为2.05），以“肺栓塞，贫血”收入呼吸科病房。患者自发病以来，体重明显减轻，大便为黑便，小便无异常。既往高血压病史2年，未规范治疗。否认重大外伤、手术及出血史。
图2-1 抗凝治疗前后比较
A.抗凝治疗前；B.抗凝治疗3个月后血栓消失
体格检查：
T 36.4℃，P 93次/分，R 22/分，BP 125/70mmHg。中年男性，神志清，精神好，贫血貌。全身皮肤黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结无肿大。睑结膜苍白，口唇无发绀，牙龈无出血。颈软，气管居中，颈静脉无怒张。胸廓对称，触觉语颤正常，双肺叩诊清音，呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音。心尖搏动位于第五肋间左锁骨中线内侧，搏动无弥散，心音可，心率93次/分，律齐，P2=A2，心尖部可闻及Ⅳ级收缩期杂音。腹部平坦，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。脊柱四肢无畸形，双下肢无水肿。生理反射存在，巴宾斯基征（-）。
辅助检查：
（当地）PT-INR 2.05，（同日我院复查）PT-INR 4.68；大便潜血阳性；血常规显示WBC 5.37×10 9 /L，中性粒细胞63.6%，RBC 2.86×10 12 /L，Hb 62g/L，PLT 150×10 9 /L；
初步诊断：
1.肺血栓栓塞症；
2.失血性贫血，上消化道出血？
3.高血压病；
4.心功能不全，二尖瓣关闭不全？
（1）患者主因胸闷气短1年，加重3个月，黑便30余天收住我院。
（2）患者3月前已经确诊PTE并长期口服华法林治疗，未定期监测PT-INR。
（3）同一天内检测PT-INR，当地检测结果显示为2.05，我院复查为4.68，结果相差甚远。初步考虑患者消化道出血可能为口服抗凝剂过量引起。
（4）患者胸闷憋气，伴夜间呼吸困难。入院查体显示贫血貌，双肺呼吸音稍粗，心率93次/分，律齐，心尖部可闻及Ⅳ级收缩期杂音。初步考虑患者存在心功能不全，可能为心脏瓣膜结构异常。
（1）为明确贫血的原因，入院后行上消化道钡餐透视显示：①胃炎；②十二指肠球部溃疡。
（2）应用强有力的制酸药物，并停用华法林，黑便逐渐减少，大便潜血转为阴性。因此，患者贫血的原因为口服抗凝剂过量引起了上消化道出血所致。
（3）入院后复查CTPA显示双肺动脉未见明显充盈缺损（见图2-1B），且未发现其他易栓因素，此时患者抗凝治疗已3个月，故停用抗凝治疗。
（4）进一步行超声心动图检查显示二尖瓣后叶脱垂并中重度反流，左室内腱索钙化，考虑二尖瓣脱垂综合征。患者胸闷加重考虑为二尖瓣脱垂导致左心功能不全所致。
（5）补充红细胞的同时积极纠正心功能不全，10天后患者胸闷症状明显减轻，遂转至心外科手术治疗二尖瓣脱垂。
教训一：
长期口服华法林治疗需定期检测PT-INR
患者在当地确诊PTE后，一直在家口服华法林进行抗凝治疗，未定期监测PT-INR，也未叮嘱患者要使PT-INR维持在2.0～3.0。来我院就诊时对比当地PT-INR为2.05，我院同日复查为4.68，结果相差甚远。
由此得出：PTE患者在长期口服华法林进行抗凝治疗过程中必须定期监测PT-INR，并且需要各个临床检验中心加强对PT的质量控制。
教训二：
口服华法林长期抗凝治疗过程中要加强医患沟通
患者在抗凝治疗过程中长时间出现黑便，未在意，致使出现贫血较重时才来就诊。由此接受教训：对于接受长期抗凝治疗的PTE患者，出院时需告知注意事项尤其是常见的出血表现包括皮肤出血点以及瘀斑，牙龈出血，黑便，甚至头疼头晕等，建立医患信息卡，我们既可以随时接受患者的咨询，提供专业指导，又可以督导患者定期监测凝血功能。
因此，进行口服抗凝治疗管理的医务人员，应该以一种系统、统一的方式来管理患者，包括对依从性较差患者的教育，系统的INR检测，定期随访，以及针对检测结果与患者进行良好沟通等。
静脉血栓栓塞症（VTE）的抗凝治疗可以有效地防止血栓再形成和复发，同时可以动员机体自身的纤溶系统，溶解已形成的血栓。目前传统的抗凝药物主要有三种：普通肝素（以下简称肝素）、低分子肝素和维生素K阻滞剂（华法林等）。而新型抗凝药物主要有以下几类：
能够直接与凝血酶的活化位点结合抑制凝血酶，从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制活化因子Ⅴ（FⅤa）、活化因子Ⅷ（FⅧa）、活化因子Ⅸ（FⅨa）、活化因子ⅩⅢ（FⅩⅢa）以及血小板激酶活化受体。代表药物有水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群等。
选择性抑制位于凝血系统上游的凝血因子Ⅹ，不影响体内现有的凝血酶水平，对基本的凝血过程影响较小，减少出血风险。代表药物有磺达肝癸钠、阿哌沙班、依度沙班、利伐沙班等。
重组组织因子抑制物、重组线虫类抗凝肽等。
普通肝素（unfractionated heparin，UFH）的抗凝作用机制如下：
（1）抑制凝血酶原激酶的形成：增强了抗凝血酶Ⅲ的活性，达数百倍。
1）肝素与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，形成肝素AT-Ⅲ复合物；
2）AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子Ⅻa、Ⅺa和Ⅹa等灭活；
3）肝素与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物，加速其对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。
（2）干扰凝血酶的作用：小剂量的肝素与AT-Ⅲ结合后，使AT-Ⅲ的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心（丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。
（3）干扰凝血酶对因子ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成；阻止凝血酶对因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。
（4）防止血小板的聚集和破坏：肝素能阻止血小板的黏附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强负电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强正电荷的鱼精蛋白中和后，迅速失去抗凝活力。
对于急性VTE患者，如果选择应用静脉注射普通肝素进行治疗，首剂负荷量为80U/kg（一般3000～5000U），继之18U/（kg·h）维持。用普通肝素治疗需要监测激活的部分凝血活酶时间（APTT），APTT至少要大于对照值的2.0倍（通常是1.5～2.5倍）。同时根据体重调整普通肝素剂量。具体调整方法见“Raschke”量表（表2-1）。
表2-1 根据体重调整普通肝素用量的 “Raschke”方案
肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）是一种抗体介导的药物不良反应，可引起严重的血栓栓塞并发症，包括PTE，肢体缺血坏死甚至截肢，急性心肌梗死和脑卒中等。
因肝素可能会引起HIT，在使用肝素的第3～5天必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素，尚应在第7～10天和14天复查。HIT很少于肝素治疗的2周后出现。若出现血小板迅速或持续降低达30%以上，或血小板计数＜100×10 9 /L，应停用肝素。一般在停用肝素后10天内血小板开始逐渐恢复。需注意HIT可能会伴发PTE和DVT的进展或复发。
2012年ACCP第9版抗栓与血栓预防临床指南推荐，对于接受肝素治疗但临床医生预测其发生HIT的风险＞1.0%的患者，推荐在第4～14天内（或直至停用肝素），至少每隔2～3天进行血小板计数监测。对于接受肝素治疗但临床医生预测其发生HIT的风险＜1.0%的患者，不建议进行血小板计数监测。对于HIT，ACCP-9指南推荐如下：
（1）对于出现HIT和严重的血小板减少症的患者，建议只有在出血或者面临高出血风险的有创性操作时输注血小板（2C级）。
（2）对于高度可疑或确诊的HIT患者，不推荐应用VKA治疗，除非血小板计数恢复正常（通常至少达150×10 9 /L）。非肝素抗凝剂与VKA至少重叠应用5天，直至INR达到目标范围，并且在非肝素抗凝剂的抗凝效应消失以后需要重新监测INR。（1C级）
（3）对于不合并血栓形成的HIT患者，推荐应用重组水蛭素、阿加曲班、达那肝素，优于继续应用UFH或LMWH治疗或开始/继续应用VKA（1C级）。
（4）对于有急性HIT（血小板减少、HIT抗体阳性）或者亚急性HIT（血小板恢复正常但HIT抗体仍阳性）需行经皮冠状动脉介入治疗的患者，推荐应用比伐卢定（2B级）或者阿加曲班（2C级），优于其他非肝素抗凝剂。
（5）对于有急性HIT或者亚急性HIT需行肾脏替代治疗的患者，推荐应用阿加曲班或达那肝素，优于其他非肝素抗凝剂（2C级）。对于有HIT既往史，急性血栓形成（与HIT无关）并且肾功能正常的患者，推荐应用足量的磺达肝癸钠过渡到INR达到目标值（2C级）。
低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）指相对分子量小于7000的肝素，与普通肝素作用机制基本相同。与普通肝素相比，LMWHs具有以下特点：
（1）抗Ⅹa作用较强。因每个低分子量肝素分子只含有16～20个单糖，仍有与抗凝血酶（AT）结合所必需的五糖序列，但不足以与凝血酶结合，只能抑制凝血因子Ⅹa，其抗凝血因子Ⅹa活性与抗凝血酶活性的比值一般为1.5～4.0（普通肝素约为1），从而使抗栓作用与出血作用分离。此外，低分子量肝素能促进内源性纤溶酶原激活剂的释放，加强组织型纤溶酶原激活剂等的纤溶作用。
（2）分子量小，生物利用度高，与血浆蛋白、基质蛋白及血管内皮亲和力低。半衰期较长，约为普通肝素的8倍，皮下注射吸收完全，每日用药1次即可，使用方便。
（3）不与肝素结合蛋白结合，因此有更稳定的量效关系，按体重给药，控制剂量，一般不需要进行实验室监测。
（4）对血小板功能影响较小。
LMWH的用法：不同的LMWH用法略有不同，可采用每天两次或者一次皮下注射，一般无须调整剂量和实验室检测。依据2014欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊断和管理指南，常见的低分子肝素治疗PTE的推荐方案见表2-2。对于发生再灌注或者有严重肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）或严重水肿的病人，推荐应用肝素，谨慎考虑低分子肝素。这是因为肝素半衰期较短，抗凝效果容易监测，且鱼精蛋白可以快速逆转其作用。详见表1-5。
磺达肝癸钠（fondaparinux sodium）属于间接凝血因子Ⅹa抑制剂，可以选择性抑制凝血因子Ⅹa，按体重调整剂量皮下给药，在减少深静脉血栓形成（DVT）和近端DVT的危险性上，磺达肝癸钠优于LMWH，可作为LMWH的替代药物。对血小板没有作用。磺达肝癸钠的半衰期长达15～20小时，可以一日1次皮下给药。
对于严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）患者禁用磺达肝癸钠，因为其可以在体内累积，提高出血风险。磺达肝癸钠也可以在中度肾功能不全（肌酐清除率30～50ml/min）患者体内累积，因此对于这些患者其使用剂量应该减半。
用法：依据2014欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊断和管理指南，磺达肝癸钠根据患者的体重调整剂量，当体重＜50kg、50～100kg和＞100kg时，剂量分别为5mg、7.5mg和10mg，皮下注射，每日1次。
血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物已经上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物。
人体肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K（VK）、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂（VKA），通过抑制肝脏环氧化物还原酶，使无活性氧化型（环氧化物型）VK无法还原为有活性的还原型（氧醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段，而达到抗凝血的目的。
华法林为两种同分异构体R型和S型的消旋体混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体强5倍。华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90分钟后血浓度达到高峰。华法林的半衰期36～42小时，在血浆中主要与白蛋白结合。华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。老年人对异构体R的清除略低于年轻人，而异构体S的清除不受年龄影响。华法林的药物动力学、药效学参数详见表2-2。
表2-2 华法林的药物动力学、药效学参数
华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。
达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：
1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现，编码细胞色素P 450 2C9（CYP2C9）和维生素K氧化还原酶C1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能与副作用增加有关。
2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5～20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林和肝脏受体的亲和力不同有关。
3）凝血因子的基因突变。
药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮以及甲硝唑等抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对凝血酶原时间（PT）的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物见表2-3。
服用华法林的患者，应避免与非甾体消炎药同时服用，包括环氧合酶-2选择性非甾体消炎药和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险。
表2-3 药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用
续表
可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、缺氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等；最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。
国外 《抗凝门诊指南》中列出了各种食物的维生素K含量，其中有20余种食物中的维生素K含量高，如患者在服用华法林期间食用这些食物，则会影响华法林的抗凝作用。列于表2-4。
表2-4 部分常见食物中维生素K含量表
华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。
（1）抗凝强度：根据2013年发布的华法林抗凝治疗的中国专家共识，除特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR＜2.0的抗凝治疗。
（2）初始剂量：随华法林剂量不同口服2～7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防指南第9版（ACCP-9）建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，2天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人平均华法林剂量低于西方人，中国人房颤的抗栓研究中华法林的维持剂量大约为3mg。2013年发布的华法林抗凝治疗的中国专家共识推荐如下：
1）为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性房颤）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
2）建议中国人的初始剂量为1～3mg，可在2～4周达到目标范围。
3）某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
4）如果需要快速抗凝，如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
（3）剂量调整在华法林长期抗凝治疗过程中调整剂量应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。迅速转变的药理遗传学测试可能提高华法林剂量的精确性。特别地，两个基因的变异可能解释超过三分之一的华法林剂量变异性。一个基因决定了细胞色素CYP2C9的活性，这种肝脏的同工酶可以将华法林的S对映异构体变成无活性形式。另一个基因决定了维生素K环氧化物还原酶的活性，这种酶可以产生维生素K的活性形式。药理遗传学算法包括了基因型以及临床信息，并通过整合以上数据给出推荐的华法林剂量。发表在2012年的一个试验表明，和标准的方法相比，用药理遗传学指导华法林剂量调节在一个月可以使INR不符合标准的比率降低10%。这些实验表明，基于病人临床数据调节剂量优于固定的负荷疗法，指出我们需要将INR测定与病人的反馈相联系，使用个体化的剂量调整方案，从而改善抗凝治疗。根据2013年发布的华法林抗凝治疗的中国专家共识，华法林剂量调整可以依照以下原则进行：
1）如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。
2）华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
3）INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%～20%，调整剂量后注意加强监测。
4）如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR（可数天或1～2周）。
应用华法林进行长期抗凝治疗的过程中，需要重点注意以下几个方面：
治疗监测PT-INR的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。
1）住院患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。
2）门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。
1）出血：
抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而异。出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝以及是否监测凝血等因素有关。
2）非出血不良反应：
除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，可表现为皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3～8天出现，可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。
虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较烦琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理，能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。因此，该中国专家共识建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。按要求监测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。应该对患者进行系统的管理，将患者教育、系统INR监测、随访和与患者良好的沟通融合起来。
为此，我院专业人士在患者出院时会告知患者如下注意事项：
1）每天只能服用一次，最好是在晚上同一时间服药。
2）为了方便监测，每次服用时需要记录华法林的服药剂量。
3）忘记服药之后4小时内请当时补上，超过4小时请勿补服，第2天继续正常用药，不能因为忘记服药而在第2天加倍用药。如果连续两次没有服药，请及时与医生联系。
4）不能随便停服抗凝药物。
5）如果更换其他规格或厂家的药品，请先咨询医生。
6）下列是一些严重的出血警告，一旦出现，请尽快到附近医院就诊：①严重和长期的头痛；②呕吐时出血；③腹部膨胀；④小便呈现红色或者大便呈现黑色的现象；⑤严重的眼睛出血。
凝血酶原时间（PT）是凝血酶原时间，INR是国际标准化比值，采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT均得到校正，可比性更强。不同医院、不同实验室的PT检测结果差异较大，原因如下：
（1）不同来源，不同批号的凝血活酶，其敏感度相差很大，对同一标本的PT检测结果是不同的。当凝血活酶试剂批号改变时，对同一批号的质控品所测定的结果是有差异的，因此应该重新确定质控品的靶值，而不能继续使用原来批号凝血活酶所测出的靶值。
（2）当新批号试剂说明书上附带国际敏感度指数（ISI）值与血浆平均凝血酶原时间（MNPT）值时，我们会发现更换批号后INR的质控图是异常的，这是因为所使用的ISI值并非是仪器对所用批号凝血活酶的Local ISI，而MNPT也并非是仪器在新批号试剂下测出的MNPT，因此所测定的INR肯定是存在差异的。试剂经Local ISI校准后再测定质控品PT时，INR结果将没有差异，所以测定PT时，只要建立仪器和测定试剂的Local ISI，INR结果就会具有较好的一致性。
（3）目前各国在监控抗凝治疗时，已广泛使用INR作为控制用药量的指标，同一份标本的INR值是一致的，实验室间可以进行结果比较。对PT-INR测定结果产生影响的因素包括以下几个方面：
1）血浆中含有肝素会导致PT延长。
2）血浆中的纤维蛋白降解产物＞50mg/L，PT可延长。
3）血液中含有高渗溶液，如患者输入高渗盐溶液，血样中超过10%就会导致PT延长。
4）青霉素可导致PT缩短，儿童尤甚。
5）溶血标本中红细胞成分具有促凝作用，可导致PT缩短。
6）采集血样必须严格合乎要求，并避免血凝块。
7）室温在22～24℃时，必须在2小时内完成实验。
2013年发布的华法林抗凝治疗的中国专家共识推荐，INR异常和（或）出血时的处理原则：INR升高超过治疗范围，需要根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表2-5）。
表2-5 国际标准化比值（INR）异常升高或出血时的处理
续表
注：维生素K 1 可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K 1 可能会发生过敏反应，而口服维生素K 1 的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K 1 。当应用大剂量维生素K 1 后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K 1 的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应
服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输注凝血酶原复合物可迅速逆转，还可给予维生素K 1 5～10mg。
以下是国外 《抗凝门诊指南》列举的由于存在出血或有出血风险而需采取的措施：
（1）检查出血史。
（2）对活动性或近期出血的病人提高警惕，INR升高的危险性更大。
（3）如果出血比较严重需要入院治疗。
（4）当存在出血或潜在性出血时，停用华法林直到INR恢复至正常范围。
（5）当INR升高或出现出血时，增加INR的检查频率。
（6）检查影响华法林作用的因素，纠正这些因素或者适当地改变剂量。
（7）需要个体化给药。
作为直接凝血酶抑制剂，阿加曲班的作用不依赖于体内的抗凝血酶，通过直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶，从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时抑制活化因子Ⅴ（FⅤa）、活化因子Ⅷ（FⅧa）、活化因子ⅩⅢ（FⅩⅢa）以及血小板激酶活化受体。阿加曲班具有选择性阻断凝血酶的作用，是根据凝血酶活性部位的立体结构而设计的，分子量仅为527Da。它是“三脚架”的结构（精氨酸结构、哌啶结构、喹啉结构），这种三脚架结构使它同凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而强力地选择性阻断凝血酶活性。
阿加曲班不仅可以抑制液相（游离）的凝血酶，并且还由于其分子量小，能进入血栓内部，也能直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，从而阻止血栓进展，并呈现量效关系。此外，阿加曲班还能改善局部侧支循环，并能调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调导致炎症和血栓形成的细胞因子。其作用特点总结如下：
1）阿加曲班以较高亲和力与凝血酶催化部位结合，抑制其活性。
2）生效迅速，由肝脏清除，不影响肾功能。
3）直接灭活凝血酶的活性，其作用不依赖于抗凝血酶。
4）不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶。
5）阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生。
6）治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症。
7）具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测。
8）与APTT相关性好，要严格监测凝血功能，如有出血需立即停药。
达比加群酯是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂，通过特异性阻滞凝血酶（游离型和结合型）活性而发挥强大抗凝疗效。与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无须常规进行凝血功能监测或剂量调整。
达比加群在急性VTE治疗开展了两项Ⅲ期临床试验，即RE-COVER和RE-COVERⅡ研究。两项研究的方案设计相同，均为随机、双盲双模拟和非劣效性设计，比较了初始胃肠外抗凝药治疗后达比加群和华法林的疗效和安全性。RE-COVER和RE-COVERⅡ研究分别纳入2539例和2568例确诊VTE患者，在接受8～11天普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）后随机分组进入试验组（达比加群酯150mg，2次/天）或对照组（华法林，调整剂量至INR2.0～3.0），随访6个月。主要疗效终点为6个月时的症状性复发性VTE及VTE相关死亡的复合终点。RE-COVER研究中达比加群治疗急性VTE的主要疗效终点不劣于华法林，大出血发生率与华法林组相似，总体出血风险较华法林组降低，相对风险降低29%。RE-COVERⅡ研究的主要疗效和安全性终点与RE-COVER研究基本一致，达比加群组总出血事件较华法林组低。
根据2014欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊断和管理指南，达比加群的用法如下：达比加群150mg，2次/天，＞80岁患者：110mg，2次/天。
该药为新一代口服抗凝药物Ⅹa因子直接抑制剂，可抑制游离和与纤维蛋白结合的活化Ⅹa因子，口服后起效快，血浆峰浓度时间约为3小时，达平台后，其半衰期为4～9小时，在≥75岁患者约为12小时，极少发生药物相互作用，生物利用度＞80%。双重途径排泄，1/3经肝脏代谢，从粪便排出，66%经肾脏排泄，故禁用于肌酐清除率＜30m l/min的患者，肾功能损害不太严重的患者可应用，但应适当减量。利伐沙班作为新型口服抗凝药物，具有以下特点：
1）生物利用度高。
2）快速起效，给药后2～4小时血药浓度达峰值。
3）与其他药物之间相互作用小。
4）双通道排泄。
5）无须监测凝血功能。
6）无须调整剂量。
用法：根据2014欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊断和管理指南，利伐沙班的用法如下：15mg，2次/天，3周后改为20mg，1次/天。
该药为一Ⅹa因子直接抑制剂，作为新型口服抗凝药物可以视为标准治疗外的另一选择。目前，利伐沙班、达比加群以及阿哌沙班已经被欧盟批准用于VTE治疗。
阿哌沙班作为PTE和DVT起始一线治疗（AMPLIFY）的研究招募了5395个急性DVT病人，其中1836个为急性PTE，该实验将单独应用Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班（10mg，一天2次，持续7天；接下来5mg，一天2次）与常规疗法（伊诺肝素/华法林）相比较。主要终点事件为VTE复发或者静脉血栓栓塞相关的死亡。主要的安全终点是单独大出血以及联合出血。在主要终点事件方面，阿哌沙班与常规疗法相比无明显优势，阿哌沙班组大出血发生率低于常规治疗组。
用法：根据2014欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊断和管理指南，阿哌沙班的用法如下：阿哌沙班：10mg，2次/天，7天后改为5mg，2次/天。
依度沙班作为新型口服抗凝药物，为一Ⅹa因子直接抑制剂，曾有研究Hokusal-VTE入选了8240位早期已经接受至少五天肝素治疗的VTE患者（其中3319名为急性PTE患者），该实验将依度沙班与常规治疗相比较。患者口服依度沙班，60mg一天一次（当肌酐清除率为30～50m l/min或者体重＜60kg时剂量减至30mg）或者服用华法林。总疗程为3～12个月。所有的病人均随访12个月。主要终点事件包括复发症状性VTE或者致命性PTE，依度沙班与华法林相比没有明显优势。主要的安全终点包括大出血或者联合出血，在依度沙班组发生频率较低。
总之，使用新型口服抗凝药物治疗VTE的研究表明，这些药物在有效性方面没有优势，但是可能较标准的肝素/维生素K拮抗剂治疗方案更加安全（特别是在大出血方面）。
对于患静脉血栓栓塞症（VTE）的病人，抗凝治疗是最重要的治疗方法。一般的抗凝治疗首先使用肝素静脉注射或低分子肝素皮下注射，重叠使用口服的抗凝药物，通常为华法林。在抗凝治疗期间，特别要注意两个方面的问题，一个是要定期复查，另一个是不要中途自行停药。对于应用VKA治疗的患者，建议引导患者加强自我管理。
2014欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊断和管理指南，绝大多数急性PTE患者推荐使用抗凝治疗，以预防早期死亡以及有症状或者致命性VTE的复发。抗凝治疗的标准疗程为至少三个月。在这个过程中，急性期治疗为起始五到十天胃肠外抗凝药物（肝素、低分子肝素或者磺达肝癸钠）的应用。胃肠外肝素应该与维生素K拮抗剂重叠使用，或者可以继续应用新型口服抗凝药物达比加群或者依度沙班。如果换用利伐沙班或者阿哌沙班则可以立即或使用肝素/低分子肝素/磺达肝癸钠1～2天后开始。如果使用最后这种治疗方案，急性期治疗为使用提高剂量的口服抗凝药物（利伐沙班使用时间为起始三周内，阿哌沙班为起始7天内）。
VTE接受抗凝治疗的患者，目前尚无恰当方法评估出血风险。可能增加抗凝治疗出血风险的因素：①高龄（尤其是＞75岁）；②既往胃肠道出血病史；③既往脑卒中病史；④慢性肝肾疾病；⑤同期抗血小板治疗；⑥其他严重的急慢性疾病；⑦抗凝效果控制不佳；⑧缺乏有效的抗凝监测。
PTE患者抗凝的目标是防止VTE复发。除肿瘤患者首选低分子肝素外，绝大多数患者可以应用维生素K拮抗剂长期抗凝。有时，在衡量病人自身的血栓复发以及出血风险后，抗凝药物使用时间可超过3个月，或者将抗凝作为必要的二级预防措施无限期的使用下去。当抗凝相关的出血风险或抗凝治疗的获益不能明确超过VTE复发的风险时，需终止抗凝治疗。
2016美国胸科医师学院（ACCP）静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南推荐，对于近端DVT或者PTE患者，建议长期抗凝治疗（3个月），优于不按照此方案进行抗凝治疗（1B级）。对于下肢DVT或者PTE患者，如果不是肿瘤者，长期抗凝（前3个月）推荐应用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或者依度沙班，优于维生素K拮抗剂（2B级）。
除肿瘤患者外，终止抗凝后VTE的复发与初始VTE的特征有关。有研究显示，终止抗凝后PTE复发率在暂时性可逆危险因素的PTE患者和特发性PTE患者分别为2.5%和4.5%。在终止抗凝治疗后的第一年，复发率可高达10%。
（刘 毅 杨志银 董泗芹）