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炎症：共同特性
大家都很熟悉炎症。在英语中，“inflammation”这个词来源于拉丁语中的“inflammare”，意为“点燃、焚烧”。发炎的组织在不断地燃烧，这可不是件好事情。炎症级联反应可能包括泛红、发热以及蚊虫叮咬后的肿胀，或者咽喉肿胀、脚踝扭伤后的疼痛。我们通常认为，蚊虫叮咬或皮肤擦伤后的疼痛是因为炎症反应。但是炎症所参与的疾病过程远远超乎你的想象。实际上，炎症就是身体愈伤反应的症结所在，它为受伤或感染处带来更多的免疫活性。但当炎症持续发作或毫无缘由地发作时，它便会深入身体、遍布系统通路，最终引发疾病。事实上，炎症涉及肥胖、糖尿病、癌症、抑郁症、自闭症、哮喘、关节炎、冠心病、多发性硬化甚至帕金森病、阿尔茨海默病等多种疾病。
以阿尔茨海默病为例，炎症就发生在阿尔茨海默病患者的大脑中。我认为，这种炎症反应可能很难发现，因为大脑发炎时，我们根本无法观察到疼痛或肿胀等平日认定的炎症普通特征。大脑尽管能够感知到身体任何一处的疼痛，但它自身缺乏感知疼痛的受体，因此也无法意识到自己正在“燃烧”的事实。此外，在过去几十年里，科学研究已经一次又一次地清楚证明，炎症反应是成为阿尔茨海默病发展基础的一项基础过程。 9
不论是大脑还是身体其他部位，与炎症相关的生化物质都有很多。在阿尔茨海默病患者中，能够指示炎症发生的生化物质（即炎症因子）水平增高，甚至能用于预测认知能力衰退和痴呆症发生。这些生化物质中最著名的就是细胞因子，这是一类由细胞释放并影响其他细胞行为的小蛋白，它通常是发炎过程中的重要参与者。C反应蛋白、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-）都是细胞因子。我们现在已经能够观察到这些炎症化学物质在大脑中发挥作用的图像，所以才能鉴别炎症程度与认知损伤程度的直接关联（见图2-1）。
图2-1 炎症和认知损伤程度的关联
TNF-在身体炎症中尤其发挥着重要作用，除了阿尔茨海默病患者血液中TNF-水平的提高外，在牛皮癣、类风湿性关节炎、心血管疾病、克罗恩病、哮喘等炎症疾病中也会观察到TNF-水平的提高。 10 ， 11 在这些疾病中，TNF-的角色至关重要，所以制药公司都在投入巨额资金开发降低TNF-水平的药物。如今TNF抑制剂的全球市场每年已超过200亿美元。 12
在某些人中，特定基因能够天然增加炎症的发生，从而进一步提升炎症相关疾病的患病风险。 13 但故事远不止遗传因子这么简单。不管是关闭或抑制“有害”基因的表达，还是启动“有益”基因表达来确保身体健康，人们总有许多方法来调控基因的表达。
在本书中，我将针对促进有益基因并抑制有害基因表达的基础方法之一进行深入探讨，这也能确保炎症反应在生存必须状况之外不发生反应，也就是维持健康的血糖水平。如果过多的糖分不能被清除或被细胞利用，那么糖分就会成为有毒物质，血糖升高会激发血流中的炎症。血糖升高还会诱发糖化反应，也就是说，糖分子会和蛋白及特定脂肪结合，从而形成无法正常运转的畸形分子物质。这些糖蛋白的专有名词，叫作晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）。身体并不能正常识别AGEs，从而触发了炎症反应。在大脑中，糖分子和脑蛋白会结合生成致命的新结构，就此引发了脑退化及功能失常。
血糖失调与阿尔茨海默病之间的联系尤为强烈，所以研究者们现在把阿尔茨海默病叫作3型糖尿病。 14 尽管记录这种现象的研究最早可追溯到10年前，但近期的研究正在逐步描绘出完整的知识网络。我们发现，肠道微生物群的改变与糖尿病发生、AGEs增殖以及最终阿尔茨海默病患病风险的增加有关。下文我会先对此进行入门讲解，详细内容则留在第4章中进行介绍。
2012年，《自然》（Nature）期刊发布的一项研究表明，2型糖尿病患者会出现肠道细菌失衡（内部失调）现象。 15 这种失衡导致糖尿病患者缺少肠道细菌生产的重要中间产物，从而不能维持消化系统的细胞健康。请注意，2型糖尿病患者由于无法将血流中的葡萄糖转运到自身细胞中而承受着代谢压力。而在神经、大脑等缺少葡萄糖转运系统的身体组织中，科学家们也能鉴定出AGEs等其他形式的代谢压力，这导致了外周神经病变（神经受损导致的虚弱、麻木和疼痛）和血管及大脑功能损伤等众多问题。
在我看来，这项发现可谓是开拓性进展。要知道，至少对我而言，“肠道菌群受损是导致糖尿病和大脑疾病的级联反应事件中心”这个消息简直是太惊人了。我很欣赏一组中国研究团队近期在《食品科学和人类健康》（Food Science and Human Wellness）期刊报告中对这一研究的解释： 16
近年来，研究人员已经在2型糖尿病患者的寄居微生物群方面取得了重要进展。微生物群不仅会在2型糖尿病发病时引发低水平炎症，而且通过炎症组分影响到2型糖尿病的进一步发展。它还涉及多种2型糖尿病相关并发症，包括糖尿病视网膜病变、肾脏毒性、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病足溃疡、囊性纤维化和阿尔茨海默病等。这些研究共同表明，在2型糖尿病中，微生物群在维持肠道屏障完整性、维系正常代谢平衡、保护寄主免受病原物侵染、改善寄主防御系统以及影响神经系统等方面有重要作用。
研究者们继而讨论了饮食选择在改善微生物群及降低患病风险方面的重要作用。他们还指出，已知具有抗糖尿病能力的多种草药和增补剂都可通过微生物组来控制血糖。换言之，这些药物不一定直接影响胰岛素和葡萄糖；它们反而是对微生物组起到积极作用。例如，传统中药小檗碱、高丽参以及茶叶、咖啡、葡萄酒、巧克力中的抗糖尿病成分都是通过肠道细菌而发挥作用的。这些成分可以改善肠道细菌组成，或者在被吸收到身体内之前经由肠道细菌的代谢。数千年后，古老的中药实践终于得到了应有的解释。正是肠道细菌首先利用了中药成分，所以我们才能从中受益。
詹姆斯·希尔（James M.Hill）博士是美国路易斯安那州立大学医学院的神经学教授和资深研究员。他的实验室和许多其他高科技实验室一样，致力于研究肠道微生物组与大脑疾病患病风险之间的联系。他最近发表的一篇报告概括了大脑及其功能受肠道细菌影响的多种方式。 17 在这项研究中，他采用小鼠模型来探索有益肠道细菌是如何生产脑源性神经营养因子、-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）和谷氨酸等重要的大脑化学物质的。这些化学物质的水平能够直接反映肠道细菌的状态；当研究者们破坏小鼠的肠道细菌时，他们不仅观察到小鼠的行为改变，还统计出这些化学物质的水平变化。
在前文中，我将脑源性神经营养因子称为关键的大脑生长蛋白。脑源性神经营养因子参与了创建神经元的神经形成过程，它还能够保护已有的神经元，确保它们存活并促进神经元间的突触连接。突触的形成对于思维、学习和更高水平的大脑功能而言至关重要。脑源性神经营养因子水平下降可见于多种神经疾病，包括阿尔茨海默病、癫痫、神经性厌食症、抑郁症、精神分裂症和强迫症等。尽管人们可以通过有氧运动和摄取欧米伽-3脂肪酸DHA来提高脑源性神经营养因子水平，但我们正逐步发现，这种极为重要的大脑化学物质深深依赖于肠道细菌的平衡。
2013年11月，波士顿大学医学院的一组团队在《美国医学会杂志-神经病学分册》（JAMA Neurology）上发表了一篇精彩报道，该研究揭示了血液中脑源性神经营养因子水平与痴呆症患病风险的联系。 18 该研究采集了非常著名的弗雷明汉心脏研究（有史以来最大规模的流行病学研究之一）的信息，并观察了2131人的血液脑源性神经营养因子水平。这些被调查者在研究开始时都未患痴呆症，研究人员对其进行了长达10年的跟踪调查。
波士顿大学的研究者们发现，与研究开始时脑源性神经营养因子水平最低的被调查者相比，具有最高水平脑源性神经营养因子的人患痴呆症的风险要降低一半以上。他们认为，“在注定要患上痴呆症或阿尔茨海默病的健康人中，或许脑源性神经营养因子水平也有所下降”。研究者们总结道：“我们的发现揭示了脑源性神经营养因子在生物学及痴呆症和阿尔茨海默病预防中的重要作用。” 19
肠道细菌制造的另一种重要化学物质GABA是一种氨基酸，它是中枢神经系统中的神经递质。在大脑中，这种主要的化学信使能够通过抑制传递令脑电波恢复正常而让神经活动恢复平静。换言之，GABA令神经系统回复到更加稳定的状态，这样人们才能经受住压力。2012年，贝勒医学院和得克萨斯州儿童医院的研究者们发现了一种可以大量分泌GABA的双歧杆菌菌株，这表明GABA不仅参与了脑疾病的预防或治疗，还能作用于克罗恩病等炎症肠道疾病。 20 由于GABA能够减弱神经活动，所以它也负责监控焦虑状态。当然，焦虑也是导致炎症肠胃疾病的常见诱因。
肠道细菌生产的另外一种重要神经递质—谷氨酸，则参与了认知、学习、记忆等大多数正常大脑功能。在健康大脑中，谷氨酸水平十分充裕。不管是焦虑、行为障碍还是抑郁症、阿尔茨海默病，一连串的神经问题都要归咎于GABA和谷氨酸的缺乏。
在众多微生物与大脑健康联系的最新研究中，最需要牢记的一点就是，“破坏”并不仅仅是指微生物组的失衡。在这种情况下，有害细菌要远远超过有益细菌，从而诱发炎症反应并掠夺身体中有益细菌所生产的重要材料。如今，数百万人的肠道已被逐渐增加的肠壁通透性所破坏，这会持续诱发低水平的炎症反应。