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“王翦益兵定楚地”是秦灭掉韩、魏、赵、燕等国之后，最后统一中国的决定性战役。秦王最初任用缺乏经验的年轻将领李信为帅，李信轻敌冒进，被楚军打得大败。王翦在秦始皇处于战败的紧急关头，亲自率领60万秦军，抗衡楚军的凌厉攻势。他命秦军坚壁不战，养精蓄锐，周密准备，等待战机。终于，秦军抓住楚军东撤的时机，一鼓作气，大败楚军。不久，秦国就灭掉了强大的楚国。
二十一年（乙亥，公元前226年）
冬，十月，王翦拔蓟，燕王及太子率其精兵东保辽东，李信急追之。代王嘉遗燕王书，令杀太子丹以献。丹匿衍水中，燕王使使斩丹，欲以献王，王复进兵攻之。
王贲伐楚，取十馀城。王问于将军李信曰：“吾欲取荆 [1] ，于将军度用几何人而足？”李信曰：“不过用二十万。”王以问王翦，王翦曰：“非六十万人不可。”王曰：“王将军老矣，何怯也！”遂使李信、蒙恬将二十万人伐楚；王翦因谢病归频阳 [2] 。
二十二年（丙子，公元前225年）
王贲伐魏，引河沟以灌大梁。三月，城坏。魏王假降，杀之，遂灭魏。
王使人谓安陵君曰：“寡人欲以五百里地易安陵。”安陵君曰：“大王加惠，以大易小，甚幸。虽然，臣受地于魏之先王，愿终守之，弗敢易！”王义而许之。
李信攻平舆 [3] ，蒙恬攻寝 [4] ，大破楚军。信又攻鄢郢，破之。于是引兵而西，与蒙恬会城父 [5] 。楚人因随之，三日三夜不顿舍 [6] ，大败李信，入两壁，杀七都尉；李信奔还。
[1]荆：即楚国，因有荆山，故又称荆。[2]谢病：托病辞官。[3]平舆：楚邑名。[4]寝：楚邑名。[5]城父：楚邑名。[6]顿舍：停驻，休息。
二十一年（乙亥，公元前226年）
冬季，十月，秦将王翦攻克燕都蓟城，燕国国君和太子丹率精兵向东退却图保辽东，秦将李信领兵急追。代王赵嘉送信给燕王，要他杀太子丹献给秦王。太子丹这时躲藏在衍水一带，燕王即派使节往衍水杀了太子丹，准备把他的头颅献给秦王，但秦王再次发兵攻燕。
秦将王贲进攻楚国，攻陷十多座城。秦王向将军李信询问说：“我准备占领楚国，根据你的推测，要用多少兵力才够？”李信回答说：“不超过二十万。”秦王又询问王翦，王翦说：“非得六十万人不可。”秦王说：“王将军怎么如此胆怯啊！”于是派李信、蒙恬率领二十万人进攻楚国；王翦以有病为由辞职，返回家乡频阳。
秦将李信领兵急追燕军。
二十二年（丙子，公元前225年）
秦将王贲率军征伐魏国，引汴河的水灌淹魏国都城大梁。三月，大梁城垣塌毁，魏王魏假投降，为秦军杀死。魏国灭亡。
秦王嬴政遣人通知安陵君说：“我想要用五百里的土地换你的安陵国。”安陵君说：“大王您施加恩惠给我，用大换小，我真是太幸运了。但虽然如此，我这小国的土地是受封于魏国前代国君的，我愿意终生守护它，不敢交换！”秦王赞许他奉守道义，便应允了他的请求。
李信攻打平舆，蒙恬进攻寝城，大败楚军。李信又进攻鄢郢，攻克了该城。于是带领军队向西推进，同蒙恬在城父会师。楚军便紧紧跟在秦军的后边，三天三夜不停留，李信的军队被拖得疲惫不堪，遭到惨败，秦军的两座军营被攻下，七名都尉被杀死；李信逃回秦国。
王闻之，大怒，自至频阳谢王翦曰：“寡人不用将军谋，李信果辱秦军。将军虽病，独忍弃寡人乎！”王翦谢：“病不能将。”王曰：“已矣 [1] ，勿复言！”王翦曰：“必不得已用臣，非六十万人不可！”王曰：“为听将军计耳。”于是王翦将六十万人伐楚。王送至霸上，王翦请美田宅甚众。王曰：“将军行矣，何忧贫乎！”王翦曰：“为大王将，有功，终不得封侯，故及大王之向臣 [2] ，以请田宅为子孙业耳。”王大笑。王翦既行，至关，使使还请善田者五辈 [3] 。或曰：“将军之乞贷亦已甚矣！”王翦曰：“不然，王怚中而不信人 [4] ，今空国中之甲士而专委于我，我不多请田宅为子孙业以自坚 [5] ，顾令王坐而疑我矣 [6] 。”
[1]已矣：本是停止的意思。这里相当于“好了”“罢了”。[2]向：接近，亲近。[3]善田：良田。[4]怚中：粗心。[5]自坚：指自己主动表示为秦王效命的心意十分坚定。[6]顾：却。令：使。坐：无缘无故，自然而然。矣：表示疑问的语气助词。
秦王听到这个消息，大怒，亲自去到频阳向王翦道歉说：“我没有采用将军的计谋，使得李信玷辱了秦军的声威。将军虽然有病，但难道忍心丢下寡人不管吗！”王翦推托说：“我有病，不能带兵。”秦王说：“从前的事已经过去了，不要再说了！”王翦说：“如果迫不得已，一定要用我，非得六十万的军队不行！”秦王说：“但凭将军安排吧。”于是王翦率领六十万大军进攻楚国。秦王亲自将王翦送到霸上，王翦要求秦王赏赐给他很多良田大宅。秦王说：“将军出发了，为什么担心日后贫穷呀！”王翦说：“担任大王的将领，即使立了功，终究也不会得到封侯之赏，所以趁着大王看重我的时候，只好讨些田宅来作为留给子孙的产业。”秦王大笑。王翦出发后，到了武关，先后派五批使者回去向秦王请求赏赐良田。有人说：“将军讨封赏也太过分了！”王翦说：“不是这样。大王心性粗暴多猜忌，现在倾尽国内兵力委托我独自指挥，我如果不多讨封良田大宅为子孙谋立产业，来表示自己坚决为大王效力，大王反而会无缘无故地猜疑我了。”
秦王亲自到频阳向王翦道歉。
二十三年（丁丑，公元前224年）
王翦取陈以南至平舆。楚人闻王翦益军而来 [1] ，乃悉国中兵以御之 [2] ；王翦坚壁不与战。楚人数挑战，终不出。王翦日休士洗沐 [3] ，而善饮食，抚循之 [4] ；亲与士卒同食。久之，王翦使人问：“军中戏乎？”对曰：“方投石、超距 [5] 。”王翦曰：“可用矣！”楚既不得战，乃引而东。王翦追之，令壮士击，大破楚师，至蕲南，杀其将军项燕，楚师遂败走。王翦因乘胜略定城邑。
二十四年（戊寅，公元前223年）
王翦、蒙武虏楚王负刍，以其地置楚郡。
[1]益军：增兵。[2]悉：竭尽。[3]休士洗沐：让士兵休整洗浴。洗，指洗脚。沐，指洗头。[4]抚循：安抚，安顿抚慰。[5]投石、超距：指军事游戏。超距，跳远。
二十三年（丁丑，公元前224年）
王翦占领了陈以南直到平舆一带。楚人听说王翦增兵攻打过来，于是调动了全国兵力来抵抗；王翦坚守营垒不与楚人交战。楚人多次挑战，王翦始终不肯出兵。王翦每天只让士卒休息洗浴，吃好喝好，安抚他们；并同士卒一起用饭。过了很长一段日子，王翦派人打听：“军中在玩什么？”回答说：“正在玩投石、跳远的游戏。”王翦说：“可以出兵了！”这时楚军见找不到战机，便向东转移。王翦趁机出兵追赶，命令壮士攻击，将楚军打得大败，一直追到蕲南地区，杀死了楚国将军项燕，楚军于是全线溃败。王翦便乘胜占领并平定了楚国的一些城邑。
王翦率兵大败楚军。
二十四年（戊寅，公元前223年）
秦将王翦、蒙武俘获了楚国国君芈负刍，在楚地设置楚郡。