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第一节

生物化学发展简史

生物化学是一门既古老又年轻的学科,始于18世纪下半叶法国化学家拉瓦锡对燃烧和呼吸的研究,1785年他第一个证明动物身体的发热是由于体内物质氧化所致。世界上第一个生物化学学报《生理化学学报》于1877年诞生,生物化学是生物学与化学不断融合的结果,1903年德国学者Carl Neuberg提出“生物化学”这一名称,标志着一个新的学科的产生,从此生物化学成为一门独立的学科开始发展。生物化学的发展大体可分为三个阶段。

一、静态生物化学阶段

大约从19世纪末到20世纪30年代,主要是静态的描述性阶段。发现了生物体主要由糖、脂类、蛋白质和核酸四大类有机物质组成,并对生物体各种组成成分进行分离、纯化、结构测定、合成及理化性质的研究。有如下几个标志性事件。

1.其中 E.Fischer测定了很多糖和氨基酸的结构,确定了糖的构型,并指出蛋白质分子中氨基酸是通过肽键连接的。1926年,Sumner从刀豆种子中提取出脲酶结晶,并证明它的化学本质是蛋白质。此后四五年间,Nothrop等连续以结晶方式制得了几种水解蛋白质的酶,如胃蛋白酶、胰蛋白酶等,并指出它们都是蛋白质,确立了“酶是蛋白质”这一概念。

2.通过食物分析和营养的研究发现了一系列维生素,并阐明了它们的结构。1911年,Funk结晶出治疗“脚气病”的复合维生素B,提出“Vitamine”,意即生命胺。后来由于相继发现的许多维生素并非胺类,又将“Vitamine”改为“Vitamin”。与此同时,人们又认识到另一类数量少而作用重大的物质——激素。它和维生素不同,不依赖外界供给,而由动物自身产生并在自身中发挥作用。肾上腺素、胰岛素及肾上腺皮质所含的甾体激素都是在这一时期发现的。

3.1929年,德国化学家Hans Fischer发现了血红素是血红蛋白的一部分,但不属于氨基酸,进一步确定了分子中的每一个原子,获得1930年诺贝尔化学奖。

4.中国生物化学家吴宪(1893—1959)在1931年提出了蛋白质变性的概念。吴宪堪称中国生物化学的奠基人,他在血液分析、蛋白质变性、食物营养和免疫化学等四个领域都作出了重要贡献,并培养了许多生物化学家。

虽然对生物体组成的鉴定是生物化学发展初期的特点,但直到今天,新物质仍不断被发现。如陆续发现的干扰素、环核苷磷酸、钙调蛋白、粘连蛋白、外源凝集素等,已成为重要的研究课题。早已熟知的化合物也会发现新的功能,20世纪初发现的肉碱,50年代才知道是一种生长因子,而到60年代又了解到其是生物氧化的一种载体;多年来被认为是分解产物的腐胺和尸胺,后来被发现与精胺、亚精胺等多胺有多种生理功能,如参与核酸和蛋白质合成的调节,对DNA超螺旋起稳定作用以及调节细胞分化等。

二、动态生物化学阶段

第二阶段在20世纪30~50年代,主要特点是研究生物体内物质的变化,即代谢途径,所以称动态生化阶段。在这一阶段,确定了糖酵解、三羧酸循环以及脂肪分解等重要的分解代谢途径,对呼吸、光合作用以及腺苷三磷酸(ATP)在能量转换中的关键位置有了较深入的认识。主要研究成果如下:

1.1932年,英国科学家Krebs在前人工作的基础上,用组织切片实验证明了尿素合成反应,提出了鸟氨酸循环。并进一步对生物体内被氧化的过程进行了研究,于1937年又提出了各种化学物质的中心环节——三羧酸循环的基本代谢途径。

2.1940年,德国科学家Embden和Meyerhof提出了糖酵解的代谢途径。

3.1949年, E.Kennedy等证明F.Knoop提出的脂肪酸β-氧化过程是在线粒体中进行的,并指出氧化的产物是乙酰辅酶A(CoA)。

当然,这种阶段的划分是相对的。对生物合成途径的认识要晚得多,在20世纪50~60年代才阐明了氨基酸、嘌呤、嘧啶及脂肪酸等的生物合成途径。

三、现代生物化学阶段

该阶段是从20世纪50年代开始,以提出DNA的双螺旋结构模型为标志,主要研究工作就是探讨各种生物大分子的结构与其功能之间的关系。生物化学在这一阶段的发展,以及物理学、微生物学、遗传学、细胞学等其他学科的渗透,产生了分子生物学,并成为生物化学的主体。

1.1953年,Watson和Crick发表了“脱氧核糖核酸的结构”的著名论文,他们在Wilkins完成的DNA X-射线衍射结果的基础上,推导出DNA分子的双螺旋结构模型。核酸的结构与功能的研究为阐明基因的本质,对了解生物体遗传信息的传导做出了贡献。三人共获1962年诺贝尔生理学或医学奖。

2.F.Crick于1958年提出分子遗传的中心法则,从而揭示了核酸和蛋白质之间的信息传递关系。又于1961年证明了遗传密码的通用性。1966年,由H.G.Khorana和Nirenberg合作破译了遗传密码,这是生物学方面的另一杰出成就。至此,遗传信息在生物体中由DNA到蛋白质的传递过程已经弄清。

3.1961年,Jacob和Monod阐明了基因通过控制酶的生物合成来调节细胞代谢的模式,提出了操纵子学说。同年,Brenner获得信使RNA存在的证据,阐明其碱基序列与染色体中DNA互补,并假定mRNA将编码在碱基序列上的遗传信息带到蛋白质的合成场所——核糖体,在此翻译成氨基酸序列。以上三人共获1965年诺贝尔生理学或医学奖。

4.1962年,Arber提出限制性核酸内切酶存在的第一个实验证据;1967年,Gellert发现了DNA连接酶;1972年,Berg和Boyer等创建了DNA重组技术。

5.1977年,桑格尔和吉尔伯特设计出测定DNA序列的方法,获1980年诺贝尔化学奖。

6.1980年,F.Sanger设计出一种测定DNA内核苷酸排列顺序的方法,同年获诺贝尔化学奖。

7.1981~1983年,Cech和Altman相继发现某些RNA具有酶的催化活性,改变了百余年来酶的化学本质都是蛋白质的传统观念,于1989年共获诺贝尔化学奖。

8.1984年,Simons和Kleckner等发现了反义RNA,从此揭开了人类向癌症开展分子水平研究的序幕。

9.1985年,美国R.Sinsheimer首次提出“人类基因组研究计划”,2003年4月14日,美、中、日、德、法、英6国科学家宣布人类基因组图绘制成功,已完成的序列图覆盖人类基因组所含基因的99%。

10.1993年,诺贝尔生理学或医学奖授予Rechard J.Roberts(美国)等,表彰其发现断裂基因。1993年诺贝尔化学奖授予Karg B.Mullis(美国)以表彰其发明PCR方法,Michaet Smith(加拿大)以表彰其建立DNA合成作用与定点诱变研究。

11.1994年,诺贝尔生理学或医学奖授予Alfred G.Gilman(美国),以表彰其发现G蛋白及其在细胞内信号转导中的作用。

12.1997年,Ian.Wilmut成功获得体细胞克隆羊——多莉。这项成果震惊了世界,其潜在的意义难以估计。

13.1997年诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国加利福尼亚州大学旧金山分校的Stanley Prusiner。这项殊荣是肯定其在研究引起人类脑神经退化而成痴呆的古兹菲德-雅各病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)病原体方面的贡献,其发现了朊蛋白,并在其致病机制的研究方面作出了杰出贡献。

14.1999年,Blobel发现了细胞中有其内在的运输和定位信号,为此获该年度诺贝尔奖。

15.2003年,P.Agre发现细胞膜上的水通道,证明了19世纪中期科学家的猜测——细胞膜有允许水分和盐分进入的孔道,同年获诺贝尔化学奖。

16.2004年,以色列学者A.Ciechanover,A.Hershko和I.Rose发现泛素调节的蛋白降解,同年获诺贝尔化学奖。

17.2006年,世界上第一个利用转基因动物乳腺生物反应器生产的基因工程蛋白药物——重组人抗凝血酶Ⅲ的上市许可申请获得了欧洲医药评价署人用医药产品委员会肯定批准。

四、我国生物化学学科的发展

我国古代劳动人民对生物化学的发展也作出了不少贡献:公元前21世纪,我国人民能用曲(酶)造酒;公元前12世纪,人们能利用豆、谷、麦等为原料,制成酱、饴和醋,饴是淀粉酶催化淀粉水解的产物;公元7世纪,孙思邈有用猪肝(富含维生素A)治疗雀目的记载;北宋沈括采用皂角汁液沉淀等方法从尿液中提取性激素制剂,称“秋石阴炼法”;明末宋应星用石灰澄清法将甘蔗制糖等。

近代我国生物化学家吴宪创立了血滤液的制备和血糖测定方法,吴宪提出的蛋白质变性学说,至今仍为生物化学的经典理论。1965年,我国首先人工化学合成了牛胰岛素,1981年合成了酵母丙氨酰tRNA,这都是对生命研究领域的重大贡献。近年来,我国在基因工程、蛋白质工程、新基因的克隆与功能、疾病相关基因的克隆及功能研究方面均已取得重要成果,特别是,人类基因组草图的完成也有我国科学家的一份贡献。

知识链接

人类基因组计划

人类基因组计划(Human genome project,HGP)是由美国科学家于1985年率先提出,于1990年正式启动,由美国、英国、法国、德国、日本和中国科学家共同参与的预算达30亿美元的人类基因组计划。该计划被誉为生命科学的“登月计划”,其宗旨在于测定组成人类染色体中所包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列,从而绘制人类基因组图谱,并且辨识其载有的基因及其序列,达到破译人类遗传信息的最终目的。2005年,人类基因组计划的测序工作已经完成。 oNnLMqpkLvIGcLu0JfaMwMi/theUjnVs2iAia+5C5T3X+FBhf1HKECSURnhaZMXi

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