蛋白质一级结构是其空间结构、理化性质和生理功能的分子基础。一级结构相似的蛋白质往往具有相似的高级结构与功能,因此可通过比较蛋白质的一级结构来预测蛋白质的同源性。同源蛋白质是由同一基因进化而来的一类蛋白质,其一级结构、空间结构和生物学功能极为相似。这些同源蛋白质在进化过程中,构成活性部位的氨基酸残基的种类和空间排布相对保守。例如,不同哺乳类动物的胰岛素分子都是由51个氨基酸分A链和B链组成,除个别氨基酸有差异外,其二硫键的配对位置和空间结构极为相似,表明其关键的活性部位相对保守,因此,在细胞内都执行着调节糖代谢等生理功能。
但是如果蛋白质分子中关键的氨基酸残基发生变化,严重影响空间结构,导致功能发生改变,甚至引发疾病。例如,镰刀型细胞贫血症,其病因是血红蛋白基因中的一个核苷酸的突变导致该蛋白分子中 β -链第6位亲水性的谷氨酸被疏水性的缬氨酸取代。就是因为一级结构上的细微差别使患者的血红蛋白分子运输氧的功能下降,水溶性显著降低,容易发生凝聚,导致红细胞变成镰刀状。红细胞的脆性增大,当其通过狭窄的毛细血管时容易破裂引起贫血。由于蛋白质分子变异或缺失导致的疾病,称为“分子病”。
蛋白质特殊的生理功能有赖于其特定的空间结构,当空间结构发生变化时,其功能随之也会发生变化。例如,角蛋白中含有大量的 α -螺旋,这使富含角蛋白的组织坚韧且有弹性。丝心蛋白分子中含有大量的 β -折叠,使蚕丝蛋白具有伸展和柔软的特性,肽链近于完全伸展,不能过度拉伸。
血红蛋白(Hemoglobin,Hb)存在于红细胞中,是运输O 2 的主要物质,未结合O 2 时,Hb的4个亚基之间依赖8个离子键紧密结合,称为紧张态(Tense state,T态)。随着O 2 的结合,亚基之间的离子键断裂,空间结构发生变化,Hb结构相对松弛,称为松弛态(Relaxed state,R态)。T态Hb对氧亲和力低,不易与氧结合,R态Hb对氧亲和力高,是Hb与氧的结合形式。在氧分压较高的肺毛细血管,促使T态转变成R态,有利于Hb与氧的结合;在氧分压较低的组织毛细血管,促使R态转变成T态,有利于氧合Hb释放更多氧供组织细胞利用。
生物体内蛋白质合成及修饰加工极为复杂,多肽链的正确折叠对形成三维结构至关重要。若蛋白质一级结构不变但形成空间结构时折叠发生错误会导致其功能发生变化,严重时可引发疾病,称为蛋白质空间构象病。例如,哺乳动物脑组织细胞膜上的一种糖蛋白是朊病毒蛋白(图2-9),由208个氨基酸构成,正常的朊病毒蛋白构象以 α -螺旋为主,致病的朊病毒蛋白以 β -折叠为主,错误折叠的蛋白质形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀而导致疾病。如疯牛病、老年痴呆症、人纹状体脊髓变性病等。
图2-9 正常的和致病的朊病毒蛋白
疯牛病
1985年4月,医学家们在英国首先发现了牛患的一种新病,初期表现行为反常,烦躁不安,步态不稳,经常乱踢以致摔倒、抽搐等中枢神经系统错乱的变化。后期出现强直性痉挛,两耳对称性活动困难,体重下降,极度消瘦,痴呆,很快死亡。组织病理学检查,发现病牛中枢神经系统的脑灰质部分形成海绵状空泡,脑干灰质两侧呈对称性病变,神经纤维网有中等数量的不连续的卵形和球形空洞,神经细胞肿胀成气球状,还有明显的神经细胞变性、坏死和淀粉样沉积物。1986年11月,科学家将此病定名为牛海绵状脑病,又称“疯牛病”。