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最令教会组织厌烦的工作，便是阻止异端邪说——与教会会议决定的基督教信念相违背的思想——的繁衍而导致的教会分裂。教会一旦获胜之后，便不会提倡容忍；教会对信仰上之个人主义的敌视，就如同国家对分裂或反叛的看法一样。无论是教会还是异端教派，都不是以纯粹神学的眼光来看异端思想。所谓异端思想，在许多情况下，只不过是一个试图脱离帝国统治的叛乱地区所树起的思想旗帜而已。因此，基督一性论派（Monophysite）希望使叙利亚和埃及脱离君士坦丁堡的统治，而多纳图派则想使非洲脱离罗马的统治。而且，因为这时教会与国家已是一体，他们既反对国家，也反对教会。正统教派反对民族主义，而异端教派为它辩护；教会努力维持中央集权和团结，而异端教徒则争取地方独立和自由。
异端的一派阿里乌斯派虽在帝国之内被压制，却在蛮族中得到众多信徒。哥特人于3世纪侵略小亚细亚时俘虏了一些罗马人，基督教即首次被带给条顿族。所谓使徒乌斐拉（Ulfilas）其实不能算是使徒，他是卡帕多细亚一名基督徒俘虏的后代，他出生并生长于多瑙河以北的哥特人地区。约341年，他被尼科美底亚的阿里乌斯派大主教尤西比乌封为哥特人的主教。当哥特人的酋长阿塔纳里克（Athanaric）迫害辖境内的基督徒时，乌斐拉得到了信奉阿里乌斯派的君士坦提乌斯的准许，而将当地的基督徒带过多瑙河，进入色雷斯。为了教导并发展信徒，他耐心地将《圣经》从希腊文译成哥特语。但因为哥特人还没有文字，于是他依据希腊文而造出哥特语的字母，他译的《圣经》是条顿语的第一部文学作品。乌斐拉信仰虔诚，道德高尚，使哥特人对于他的智慧和诚实产生很大的信心，因此他的阿里乌斯派基督教顺利地为他们所接受。正当其他蛮族于4世纪和5世纪时从哥特接受基督教时，几乎所有帝国的侵略者都信奉阿里乌斯派，他们在巴尔干半岛、高卢、西班牙、意大利及非洲等地建立的新王国，也都奉阿里乌斯教派为国教。征服者和被征服者之间，在信仰上仅有一点点的分别而已：正统教派认为基督与天父上帝完全一致（homoousios），而阿里乌斯派认为基督与天父上帝只是相似（homoiousios）。但是，在5世纪和6世纪的政治中，这点区别却有相当重大的关系。由于这种偶然的关联，阿里乌斯派一直坚持其阵地，直到信奉正统教派的法兰克人在高卢推翻了西哥特人，贝利萨留斯征服了汪达尔人统治的非洲和哥特人统治的意大利，及雷卡雷德王（Recared）改变了在西班牙的西哥特人的信仰。
我们今天无法对这个时期困扰教会的各种异端教派感兴趣——优诺米派（Eunomian）、阿诺明派（Anomean）、阿波利拿里派（Apollinarian）、马其顿尼派（Macedonian）、撒伯里乌派（Sabellian）、马萨利安派（Massalian）、诺瓦替安派（Novatian）、普里西利安派（Priscillianist），我们只能悲悼人们为之而死的各种荒谬思想。摩尼教不会比波斯的上帝与撒旦，善与恶——光明与黑暗的二元论更像是基督教的一个异端。它试图调和基督教与祆教，但是受到两者的剧烈抨击。它非常坦诚地面对邪恶的问题，及在一个上帝统治下的世界，充满了显然不应有的苦难问题；而自觉有必要假设一位与善共永恒的恶神（Evil Spirit）。4世纪，摩尼教在东方及西方获得了许多信徒，好几位罗马皇帝采取残酷的手段压制它。查士丁尼大帝对信奉该教的人处以死刑。逐渐地，它势微了，但是它对以后的异端，如保罗派（Paulician）、鲍格米勒派（Bogomile）及阿尔比派（Albigensian）都留下了影响。385年，一位西班牙的主教普里西利安（Priscillian）被控宣扬摩尼教和全面独身主义。他否认这些指责，但是最后还是在特里尔接受篡夺帝位的马克西姆斯的审讯，原告是两位主教。他被判有罪，虽然圣安布罗斯及圣马丁对判决提出抗议，但他及数位同伴还是被处以火刑（385年）。
就在教会面对这些攻击时，在非洲，它差一点被多纳图派推翻。迦太基的主教多纳图（315年）否认有罪的教士所执行的圣礼是有效的，教会不愿因教士的道德操守冒太大的风险，很聪明地驳斥了这种观点。但是异教思想还是迅速地在北非传播，它受到穷人的热心支持，而种种神学上的分歧，最终导致了社会反抗。罗马皇帝们对这一运动大为震怒，下令对参加运动的人课以高额罚金，并且没收财产，剥夺多纳图派买卖及赠送财产的权利，派军将他们赶出教堂，将教堂交给正统教派的教士。既是基督徒又是共产者的革命分子，以潜巡者之名组织起来。他们谴责贫穷和奴隶制度，取消债务，解放奴隶，并试图恢复原始人类神话般的平等。当他们看见奴隶们拉着车子，他们便叫奴隶坐在车上，而令主人拉车。通常他们从事抢劫，当他们遭到抗拒被激怒时，便将石灰撒入富人或正统教派信徒的眼中，使他们失明，或者用棍棒将他们生生打死；如果是他们自己的人死去，他们则欢呼庆祝，相信死后他必上天堂。狂热终于完全俘虏了他们；他们自首，供认是异端信徒，以期能殉道；他们挡住旅人，请求他杀死自己；以至当他们的敌人厌倦于照他们的话去做时，他们便跳入火堆，或从悬崖跃下，或是蹈海自尽。奥古斯丁以各种可能的方式对抗多纳图派，有一段时间几乎成功了。但是当汪达尔人抵达非洲时，多纳图派异端又大批出现，为正统教派教士的被逐欢欣鼓舞。一种强烈的派别仇恨作为传统牢牢地传下来，当阿拉伯人到来时（670年），竟然根本找不到团结一致的抵抗力量。
而此时英国神学家佩拉纠（Pelagius）正对原罪（original sin）信条发动攻击，而使欧亚非三洲震惊。叙利亚的聂斯脱利（Nestorius）也正就“上帝之母”（Mother of God）提出疑问，而可能殉教。他曾是莫普苏埃斯提亚（Mopsuestia）的西奥多（Theodore）的学生，西奥多差不多写完了《圣经的高等批评》（ Higher Criticism of the Bible ）。西奥多认为《约伯记》是采自异教的一首歌；《雅歌》（ Song of Songs ）则是颇为明显地富于情爱的祝婚诗歌；《旧约》中许多被认为指向耶稣的预言，实际上只是指向基督教以前的事件；玛利亚并非上帝之母，而是耶稣肉身人性之母。聂斯脱利最后成为了君士坦丁堡的大主教（428年），他的能言善辩吸引了群众，但他严厉的教条主义招来了敌人，而使他们有机会采取西奥多关于玛利亚的观点。大多数基督徒认为，如果耶稣是上帝的话，那么玛利亚便是生上帝的（theotokos），即上帝之母。聂斯脱利认为这种说法太过分，他说玛利亚只是基督肉身人性之母，而非神性之母。他建议最好称她为基督之母（Mother of Christ）。
429年复活节，亚历山大城的大主教塞瑞尔在布道时，宣布了正统教派的信条——玛利亚并不是上帝的真正母亲，而是具形的基督或神道之母，它包含了基督的神性和人性。教皇切莱斯蒂内（Celestine）一世因为收到了塞瑞尔的一封信，而在罗马召集一次会议（430年），要求将聂斯脱利解职或是勒令其收回所发表的观点。当聂斯脱利拒绝时，在艾菲索斯召集的一次大公会议（431年）不但解除了他的职位，并且将他开除出教会。许多主教对此提出抗议；艾菲索斯的居民却是欢欣鼓舞，当时的情景一定令人忆起对阿尔忒弥斯女神的回忆。聂斯脱利获准退休到安条克，但是由于他继续为自己辩护并要求复职，皇帝狄奥多西二世将他贬逐到利比亚沙漠中的一个绿洲。他在那儿过了许多年，最后拜占庭宫廷可怜他，下诏赦免他。使者发现他时他已是奄奄一息了（约451年）。他的徒众退到叙利亚东部，建立教堂，并在埃德萨（Edessa）设立一所学校，将《圣经》、亚里士多德及希腊名医盖仑的著作译成叙利亚文，以推动穆斯林对希腊科学、医术及哲学的认识。由于受到了皇帝芝诺的迫害，他们越境进入波斯，在尼西比斯（Nisibis）开办了一所颇有影响力的学校，在波斯当局的容忍之下，逐渐发展兴盛，并且在巴尔赫（Balkh）、撒马尔罕（Samarkand）、印度及中国等地建立团体。其教众散布亚洲各地，到今天依然存在，并坚持谴斥对圣母玛利亚的崇拜。
君士坦丁堡附近一座修道院院长优迪克（Eutyches），宣扬这个混乱时期最后一个重要的异端思想，同时也是最具深远影响的异端学说。优迪克认为基督并不同时具有神性和人性，只有神性而已。君士坦丁堡的大主教弗拉维安召集一次宗教会议，指责此种基督一性说为邪说，并将他逐出教门。优迪克向亚历山大及罗马两城的主教申辩，继承塞瑞尔为亚历山大城主教的狄奥斯科拉斯（Dioscoras），劝皇帝狄奥多西在艾菲索斯召开另一次教会会议（449年）。宗教附属于政治，亚历山大城教区继续与君士坦丁堡教区相争；优迪克最终被判无罪，而弗拉维安受到了猛烈的舆论攻击而去世。这项会议决定对任何认为基督有神性及人性的人发出驱逐令。教皇利奥一世并未参加这次会议，但是发出数封函件（史称 Leo’s tome ）支持弗拉维安。利奥在听到其使者的报告后大为震惊，指责该会议是强盗会议（Robber Synod），并拒绝承认其决议。此后在卡尔西登（Chalcedon）举行的另一次会议（451年）赞扬利奥在信中表达的观点，谴责优迪克，重申基督的人性及神性。但是这次会议的第二十八项规定，确定了君士坦丁堡主教与罗马主教地位平等。利奥一直为争取其职权的最高地位而奋斗，认为这是教会团结及保持权威不可或缺的条件，因此拒绝这项规定，因此两大教区之间展开了长期的斗争。
使得混乱情势更为严重的，是叙利亚和埃及的大多数基教徒都拒绝接受基督一人身兼神性和人性的信条。叙利亚的教士仍然继续传播一性学说，一位正统教派的主教被派到亚历山大城，他在耶稣受难日（Good Friday）那天在教堂中被撕成碎片。这以后，一性教（Monophysitism）成为了信奉基督教的埃及和阿比西尼亚（Abyssinia）的国教；6世纪盛行于叙利亚西部及亚美尼亚。而景教（Nestorianism）则在美索不达米亚及叙利亚东部继续发展。宗教反叛的成功加强了政治上的叛乱，7世纪时，来势汹涌的阿拉伯人征服埃及和近东，有一半的人将他们当解放者看待，以使自己脱离拜占庭在神学、政治及财政上的暴政。