1.2　基因是如何遗传的

在遗传学知识匮乏的古代，很多国家的王室成员都认为，和一般平民相比，自己的血统是高贵的，特质是最优良的，希望自己的这些特质能够被后代们继承，因此不惜选择频繁的近亲结婚。然而，人类基因遗传有其自身规律，这样的做法并没有使他们所认为的优良特质继续传递，反而带来了灾难性的后果。

著名的哈布斯堡家族，曾是欧洲历史上影响力最大、统治领地最广的王室。其成员出任过奥地利、匈牙利、英格兰、荷兰、德国等国的君主，权倾几个世纪。但与他们辉煌的统治历史一样著名的，是一种在家族传递了近500年的哈布斯堡唇疾病。

15世纪以来，哈布斯堡王朝就流行皇室亲戚通婚。在哈布斯堡家族的11次重要婚姻中，9次属于近亲结婚。频繁的近亲结婚也导致了这个家族的基因畸形，这就是哈布斯堡唇，它的典型外貌特征就是下颌向前突出，导致前上门牙像头牛犬一样突出，嘴唇外翻，难以闭拢。哈布斯堡家族有一位皇帝就因为这样怪异的长相而被迫提前退位。但基因畸形带给这个家族的不仅仅是外貌上的诅咒。

1739年，弗兰兹二世娶了他的表妹（他们有相同的四个祖父母），他们的儿子费迪南德一世出生时，身体萎缩、脑积水，还有羊痫风症状。当然哈布斯堡唇也少不了，他有一条嘴巴都没法包住的大舌头，没法咀嚼，说话困难。他的智商也很低，最快乐的消遣方式就是坐在垃圾桶里，在王宫的地板上打转。但是，就算情况如此糟糕，费迪南德一世还是当了18年的皇帝。

哈布斯堡王朝并不是唯一一个因近亲结婚而陷入基因畸形泥沼的王室，事实上欧洲很多世袭王室都患上了基因遗传病。英王乔治三世（1738～1820），晚年备受精神病困扰；丹麦克里斯蒂安七世（1749～1808），最喜欢做的事件就是在宫殿乱跑，砸烂家具，打碎玻璃，在大街上殴打无辜平民，同时他还表现出严重自残倾向，他常常猛撞自己的头，拿利器割伤自己；俄国皇帝保罗一世（1745～1801）可能已经是偏执精神分裂症患者，例如，1797年，他禁止人们穿系鞋带的鞋子，甚至为此派军队到街上巡查，一经发现有人穿这种鞋子，就会立刻执行死刑。可以说，18世纪初，整个欧洲都笼罩在疯王的阴影里。19世纪，一个名为血友病的遗传性疾病因近亲结婚波及欧洲四个国家的皇室贵族，这在历史上绝无仅有。

相比欧洲频繁的近亲结婚，古代中国的情况要好很多，似乎，我们祖先在两千多年前就已经认识到了近亲结婚的危害。先秦时期，周礼就有“男女同姓，其生不蕃”“同姓不婚，惧不殖也”的说法，大致意思是说，同一个姓氏的最好不要结婚，结婚了生的宝宝可就不正常了。如果严格执行这套同姓不通婚制度，这会比咱们今天禁血亲不禁同姓还要严格。除了同姓不能结婚外，古人在宗族内部，也从家族伦理角度进一步规范了通婚行为，有了“五服以内亲属禁止结婚”的禁忌，五服指的是五种丧服，在中国古代社会，以丧服来表示亲属之间血缘关系的远近以及尊卑关系。

不过，虽然这些繁杂的通婚伦理制度看似杜绝了近亲通婚的可能，但实际上，它只是在父系方面作了限制，因为当时的人们认为，子女身上流的血是父亲的。但对于来自于母亲那一边的亲戚，如姑舅两姨兄弟姐妹结婚是不加禁止的，因为他们不是同姓，允许其结婚，还可以亲上加亲。这样的近亲结婚同样会导致类似欧洲王室的悲剧。例如，晋武帝司马炎与姨表妹结婚，就生了个白痴儿子司马衷，也就是后来的晋惠帝。晋惠帝留下了千古流传的何不食肉糜的笑话：大饥荒的时候，大臣跟他说：“怎么办，全国的臣民都要因为没粮食吃，快要饿死了……”晋惠帝机灵地回答说：“没有粮食，可以吃肉呀。”

那么基因究竟是如何遗传的呢？为什么近亲结婚会产生这样的后果？要理解这些问题我们首先要了解人类基因的遗传方式。从总体上看，人类的遗传方式分为单基因遗传和多基因遗传。其中单基因遗传方式，又称孟德尔遗传方式，在这种遗传方式中，人体的性状是由一对等位基因控制，只要单个基因发生突变就足以改变这个性状的表型。这些性状在疾病中体现得最为明显。上述故事中提到的家族中所传递的就多为单基因遗传病，这些疾病也为认识人类的遗传方式打开了一扇大门。

遗传病是指遗传物质发生改变或者由致病基因所控制的疾病，通常具有垂直传递和终身性的特征。因此，遗传病具有由亲代向后代传递的特点。遗传病常为先天性的，也可后天发病。

根据所涉及的遗传物质，遗传病分为三大类。

染色体病或染色体综合征

遗传物质的改变在染色体水平上可见，表现为数目或结构上的改变。由于染色体病累及的基因数目较多，故症状通常很严重，累及多器官、多系统的畸变和功能改变。如唐氏综合征就是21号染色体异常所致。

不过这类遗传病的发病多为偶发性疾病，患者父母多正常，没有家族史，患者多无生育能力，代代相传的几率很小。疾病的发生多与高龄生育、不良环境等因素密切相关。

单基因遗传病

这是一类可以在家族中广泛传递的疾病。前文中提到的多种皇室遗传病，基本上都是单基因遗传病所致。在遗传学上，每个正常人身上可能携带有几个甚至十几个有害的隐性“致病”基因，当夫妇两人无血缘关系时，这时两人身上相同的“致病基因”很少。而近亲结婚却大大增加了这些有害致病基因纯合的几率，由此造成不良后果。

具有关医学研究报道，人类单基因病约有3300多种，其遗传方式及再发风险符合孟德尔遗传学规律，具体地讲有以下几种遗传方式。

（1）常染色体显性遗传。

常染色体显性遗传（autosomal dominant,AD）指位于常染色体上的两个等位基因中，如有一个基因发生突变，这个突变基因的异常效应就能显示发病，这类疾病已达1700多种。如家族性多发性结肠息肉，多指、并指等。

其遗传系谱特点是：遗传与性别无关，男女发病机会均等，患者双亲往往有一方为患者；若双亲无病，子女一般不发病；患者常为杂合型，若与正常人婚配，其子女患病概率为50%；常见连续几代的遗传。显性致病基因有时由于内外环境的影响，杂合子个体携带显性致病基因并不表达，称之为不完全外显。常染色体显性遗传病的外显率为60%～90%。

（2）常染色体隐性遗传。

常染色体隐性遗传（autosomal recessive,AR）指位于常染色体上的两个等位基因中，必须有异常等位基因的两个拷贝（隐性基因纯合）时才会出现常染色体隐性遗传病。此类遗传在某些人群中可有高比率的杂合子或携带者。

常染色体隐性遗传病的谱系特点是：男女发病机会均等，发病与性别无关；双亲为无病携带者，子女发病概率为25%；常是越代遗传；近亲婚配时，子女中隐性遗传病患病率大为增高。如苯丙酮尿症在人群中随机婚配时，发病率为1:14500；表兄妹婚配则为1:1700。全身性白化病在人群中发病率为1:40000，表兄妹婚配则为1:3600。

（3）性连锁遗传病。

性连锁遗传病（sex-linked）指致病基因位于性染色体上（X或Y），男女发病率有显著差异。如红绿色盲、血友病。已确定这类疾病近200种。其中，X连锁隐性遗传的致病基因一般是父传女，母传子，即所谓交叉遗传；患者可隔代出现，人群中男性患者远较女性患者为多。

（4）母系遗传的线粒体遗传病。

线粒体是细胞内提供能量的细胞器，人类线粒体DNA（mitochondrial DNA,mtDNA）是独立于细胞核染色体外的另外一个基因组，它能自主复制。人类mtDNA是长16569bp的环状双链分子，含37个基因。

线粒体是细胞内产生能量的细胞器。除了红血细胞，它存在于人体内的每一个细胞中。线粒体的主要功能是提供细胞所需要的能量——三磷酸核苷酸（ATP）。线粒体疾病往往是由于mtDNA的突变造成的，从而影响线粒体的功能。广义的线粒体疾病还包括由细胞核编码的线粒体蛋白突变而造成的功能不正常（多为常染色体隐性遗传，也有常染色体显性遗传或X连锁遗传）。这些疾病往往是遗传的。而由于线粒体在细胞内起关键作用，这些疾病又往往是致命的。

线粒体基因病的遗传方式为母系遗传。因为卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。此外，一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA分子，如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称为纯质（homoplasmy）；但如果一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质（heteroplasmy）。一般来说，突变的mtDNA的数量超过一定限度时，会出现临床症状（阈值）。突变mtDNA所占比例与临床症状的表现程度相关。传递突变的母亲可为患者，也可是表现正常的杂质携带者。

多基因遗传方式与多基因遗传病

事实上，人类的遗传方式十分复杂，我们的多数性质包括身高、体重、智商、外貌等并不是由单个基因决定的，而是涉及多个基因。同样的，单基因遗传病只是人类遗传病的一小部分。很多常见的疾病都涉及多个基因作用。与单基因病不同的是，这些基因没有显性和隐性的关系，每个基因只有微效累加的作用，因此，同样的疾病，不同的人由于可能涉及的致病基因数目上的不同，其病情严重程度、复发风险均可有明显的不同，且表现出家族聚集现象。如唇裂就有轻有重，有些人同时还伴有腭裂。值得注意的是多基因病除与遗传有关外，环境因素影响也相当大，故又称多因子病。很多常见病如哮喘、唇裂、精神分裂症、无脑儿、大多数类型的高血压、糖尿病等多为多基因病。

在多基因遗传病中，若干微效致病基因的累加作用，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定了个体是否易于患病，这称为易患性。易患性的变异呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性都接近平均值，易患性很低和很高的个体数量都很少。当个体的易患性高达一定水平即达到一个限度时，个体就将表现出病症。这个易患性的限度称为阈值。这样，连续分布的易患性变异就被阈值划分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。阈值代表在一定的环境条件下，发病所必需的、最低的易感基因（即致病基因）的数量。

小知识

性状：生物的形态、结构、生理特征称为性状，比如人的眼睑形态就是一种性状，这种性状有不同的表现形式：双重睑（俗称双眼皮）、单重睑（俗称单眼皮），其中单重睑为隐性，双重睑为显性。我们把它们称为相对性状（其概念是同种生物同一性状的不同表现类型）。性状是由基因控制，控制显性性状的为显性基因（用大写字母，如A），控制的隐性性状的为隐性基因（用小写字母，如a）。

等位基因（allele,allelomorph）：一般指位于一对同源染色体的相同位置上控制着相对性状的一对基因。

外显率（penetrance）：是指一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合子状态下）个体表现出相应表型的百分率。等于100%时称为完全外显（complete penetrance），低于100%时则为不完全外显（incomplete penetrance）或外显不全。譬如，玉米形成叶绿素的基因型AA或Aa，在有光的条件下，应该100%形成叶绿体，基因A的外显率是100%；而在无光的条件下，则不能形成叶绿体，我们就可以说在无光的条件下，基因A的外显率为0。

纯合子（homozygote）：指同一位点上的等位基因相同的基因型个体，即遗传因子组成同。如AA,aa。相同的纯合子间交配所生的后代不出现性状分离。

杂合子（heterozygote）：指同一位点上的等位基因不相同的基因型个体，即遗传因子组成不同。如Aa。杂合子间交配所生的后代会出现性状分离。 kLo8YgDClg4GR18WnIwW8NbDWudFYVzogLPrfZBgjcq6Cmw8eUynDadKkzrutnB1