甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism,HPP)是由于甲状旁腺激素(PTH)产生减少而引起的钙、磷代谢异常。HPP简称甲旁减。临床表现主要以神经肌肉兴奋性增高、低血钙、高血磷和异位钙化为特征。长期口服钙剂和维生素D制剂可使病情得到控制。
PTH从合成、释放、与靶器官受体结合,到最后发生生理效应的过程中,任何一个环节的障碍都可以引起甲旁减。甲旁减的病因大致包括PTH生成减少、PTH分泌受抑制和PTH作用障碍三类。
PTH生成减少所致甲旁减的主要病因:特发性甲旁减,有家族性和散发性两种;继发性甲旁减,常见于甲状腺、甲状旁腺手术或颈部其他手术后; 131 I治疗后,甲状旁腺被转移癌、淀粉样变、甲状旁腺瘤出血、结核病、结节病、血色病或含铁血黄素沉着症等病变破坏引起的甲旁减。
由于PTH分泌受抑制所致的甲旁减的主要病因:新生儿甲旁减:出现于高钙血症孕妇的新生儿,出生后可表现为暂时性或永久性甲旁减;甲状旁腺术后:一般为暂时性的甲旁减,很少持续一周以上;原发性或症状性低镁血症:低镁血症引起的甲旁减多为暂时性PTH分泌障碍且可逆;铁或铜累积病:铁过量(如地中海贫血患者输血时)、铜累积(Wilson病)或自身免疫性腺体破坏等可引起持续性PTH分泌障碍。
PTH作用障碍导致甲旁减的主要病因:遗传性甲旁减;分泌无生物活性的PTH;VD缺乏;慢性肾衰竭;假性甲旁减;甲状旁腺切除术后纤维性骨炎。
慢性肾衰竭时,高磷酸盐血症使钙和磷酸盐易在骨外沉积,骨骼对PTH促骨吸收作用的反应减弱,使残存肾组织中l,25-(OH) 2 D 3 产生减少,使钙在肠道中形成不溶性磷酸钙复合物而影响肠钙的吸收。
典型的假性甲旁减患者除有甲旁减的症状和体征外,还有独特的骨骼缺陷和发育缺陷,周围器官对PTH无反应(PTH抵抗),致使甲状旁腺增生,PTH分泌增多。甲状旁腺手术后PTH值急骤下降,骨对PTH促进骨吸收作用的反应性暂时降低,骨形成超过骨吸收。
PTH分泌不足造成高血磷、低血钙、尿钙和磷排量降低。PTH不足,破骨作用减弱,骨钙动员和释放减少。PTH不足致1,25-(OH) 2 D 3 生成减少;同时肾排磷减少,血磷增高,也使1,25-(OH) 2 D 3 生成减少,肠钙吸收下降。肾小管对钙的重吸收减少,通过以上多条途径导致低钙血症。PTH不足使肾小管磷重吸收增多而使血磷升高、尿磷减少。由于血钙水平低,因而尿钙排出减少。
PTH分泌不足,高血磷携带钙离子向骨和软组织沉积,骨转换减慢,部分患者骨密度增加,脑血管壁及皮下可有钙盐沉着,颅内钙质沉着与神经精神症状及癫痫有一定关系。
PTH分泌不足,神经肌肉兴奋性增加,出现手足搐搦、视乳头水肿、颅内压增高、皮肤粗糙、指甲干裂、毛发稀少和心电图异常(如QT延长等)。
典型症状为手足搐搦。初期先有感觉异常,如口角、四肢麻木和刺痛,继而出现手足与面部肌肉痉挛和僵直,呈特征性的“鹰爪状”或“助产士手”。严重者全身随意肌收缩而有惊厥发作。也可伴有出汗、声门痉挛、气管呼吸肌痉挛及胆、肠和膀胱平滑肌痉挛等症状。体征有面神经叩击征(Chvostek征)阳性、束臂加压试验阳性。
部分患者以此组症状为临床主要突出表现。有癫痫发作,表现为大发作、小发作、精神运动性发作和癫痫持续状态,但无癫痫大发作所表现的意识丧失、尿失禁,抗癫痫药无效。精神症状有兴奋、焦虑、恐惧、烦躁、欣快、忧郁、记忆力减退、妄想、幻觉和谵妄等。
患者皮肤粗糙、脱屑,色素沉着,角化过度;毛发稀少脱落;指(趾)甲变脆、裂纹以至脱落;眼内晶状体可发生白内障;病起于儿童期者,齿钙化不全,出牙延迟,发育不良,牙釉质发育障碍,呈黄点、横纹、小孔等病变,龋齿多甚至缺牙;口角可并发白色念珠菌感染。
低血钙影响心肌细胞的电生理特征,表现为心动过速、心律失常、ST段与QT间期延长、T波低平或倒置。长期低血钙者心肌收缩力严重受损,可出现甲旁减性心肌病、心脏扩大、充血性心力衰竭。严重低血钙可刺激迷走神经,导致心肌痉挛而猝死。
多见于脑基底节(苍白球、壳核和尾状核),常对称性分布。病情严重者,小脑、齿状核、大脑额叶和顶叶等脑实质也可见散在钙化。其他软组织、肌腱、脊柱旁韧带等均可发生钙化。
病程长、病情重者可有骨骼疼痛,以腰背和髋部多见。骨密度正常或增加。胃肠道功能紊乱,表现有恶心、呕吐、腹痛和便秘等。
血清钙降低,常低于2.0mmol/L;血清磷增高,常大于2.0mmol/L;血清碱性磷酸酶(ALP)正常;甲状旁腺素(PTH)明显降低;1,25-(OH) 2 D 3 明显降低。
尿钙、磷测定值降低,环磷酸腺苷(cAMP)值明显降低。
本试验需在正常钙、磷饮食下进行。甲旁减患者磷清除率降低。
测定注射外源性PTH后尿cAMP和尿磷变化。尿磷排泄量:正常人增至注射前的5~6倍,甲旁减增高10倍以上;正常人尿cAMP增高,但甲旁减者增高更明显。
甲旁减患者X线检查示全身骨骼密度多正常,少数增加。部分特发性患者颅片基底节有钙化点。脑CT检查示以基底节为中心的双侧对称性、多发性、多形性脑钙化。
甲旁减者心电图ST段与QT间期延长、T波低平或倒置,可伴传导阻滞。脑电图检查各导联基础节律出现广泛慢波化,伴暴发性慢波以及癫痫样放电改变。随血钙纠正,脑电图异常改变可见好转或恢复正常。
若患者有低钙血症引起的手足搐搦病史,Chvostek征和(或)Trousseau征阳性,而血钙低、血磷高,且血清白蛋白、ALP、镁、BUN均正常,对外源性的PTH有显著反应,即可诊断为甲旁减。若并有甲状腺或甲状旁腺手术史,颈部有手术瘢痕,可诊断为手术后甲旁减。
VD缺乏引起的成人骨质软化症,本病血清无机磷低或正常,X线骨片有骨质软化特征性表现;肾性骨病者血清总钙低,但因体内酸性物质较多,故能维持钙离子接近正常水平,很少自发手足搐搦。肾衰竭患者可有低血清钙和高血清磷,同时伴有氮质血症和酸中毒;肾小管性酸中毒患者虽有血清钙低,但血清磷正常或降低,常伴低血钾、酸中毒、酸化尿能力减退;饮食含钙量低、消化道钙吸收不良、妊娠,或骨折愈合期的钙质需要量增多引起的手足抽搐,药物等引起的低血钙症易于诊断。
呼吸性碱中毒、代谢性碱中毒或低镁血症引起的手足搐搦易于诊断。
癫痫患者没有低血清钙、高血磷及缺钙体征。
甲旁减是终身性疾病,其引起的低血钙应与VD缺乏、假性甲旁减、低镁血症、慢性腹泻、钙吸收不良、肾功能不全、代谢性或呼吸性碱中毒等相鉴别。①低钙血症伴血磷正常或降低时,应测定VD,急性暂时性低钙血症多是急性重症疾病的一种并发症,而慢性低钙血症一般只见于几种有PTH缺乏或作用障碍性疾病;成人新近发生的低钙血症一般是由于营养缺乏、肾衰竭或肠道疾病所致。②有癫痫发作史者提示使用了抗惊厥药物治疗。③有颈部手术史者提示为迟发性术后甲旁减。④发育缺陷,尤其在儿童和青少年期出现的发育缺陷,提示为假性甲旁减。⑤佝偻病和各种神经肌肉综合征以及畸形提示可能为VD抵抗性甲旁减。
该病的特点是同时或先后发生两种或两种以上的内分泌疾病,除甲状腺可有功能亢进外,其余多属功能减退。甲旁减合并其他内分泌腺疾病时,甲旁减的临床表现、诊断方法与治疗均与特发性甲旁减相同,同时其诊断与治疗方法也应包括针对其他内分泌腺疾病。
本病是由于分泌的PTH生物活性降低而引起特发性甲状旁腺功能低下样表现,其临床表现也有低钙血症,无假性甲旁减的特殊体态。此外,诊断依据还包括:有特发性甲旁减的临床表现、高或正常血磷;血PTH正常或升高;对外源性PTH反应良好;肾功能大致正常;血清镁>1.0mg/dl;一般不伴有骨形成异常或自身免疫性疾病。
本病是一种罕见的家族性甲状旁腺疾病,患者具有低血钙、高血磷、手足搐搦及尿钙磷变化、骨质软化等甲旁减的临床表现。但甲状旁腺功能不是减退,而是亢进或腺体增生,PTH分泌增多。可有智力减退并呈特殊体态,如身材粗矮、肥胖、圆脸、颈粗短、指(趾)短小畸形,常见第1、4、5掌骨或跖骨缩短,以致握拳时在1、4、5掌骨头部形成凹陷。此外,常有味觉、嗅觉障碍等,可合并甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、尿崩症、糖尿病、性腺发育障碍或不发育等疾病。
本病的治疗目标是控制病情,缓解症状,纠正低血钙,使尿钙排量<8.75mmol/24h(350mg/24h)。本病应争取早期诊断和及时治疗,不仅可以消除低血钙所造成的神经精神症状,而且可以缓解各种病变的进一步发展,尤其可预防低钙性白内障和基底节钙化的进展。具体原则为:暂时性甲旁减可不必治疗;可逆性的甲旁减应适当治疗(如低镁血症者补充镁盐);永久性PTH缺乏性甲旁减,未来或可选择PTH替代治疗;手术后甲旁减患者,部分患者可考虑甲状旁腺自体移植;不能进行移植的患者及假性甲旁减患者需终生口服VD治疗。
当发生低钙血症手足搐搦、喉痉挛、哮喘、惊厥或癫痫大发作时,必须静脉补充钙剂。①缓慢静脉推注10%葡萄糖酸钙或氯化钙10~20ml,必要时1~2小时后重复给药。可能时尽量改用口服10%氯化钙溶液10~15ml,每2~6小时一次。②搐搦严重或难以缓解者,持续静脉滴注10%葡萄糖酸钙100ml(元素钙900mg,稀释于生理盐水或葡萄糖液500~1000ml内,速度以每小时不超过元素钙4mg/kg体重为宜),定期监测血清钙水平,避免发生高钙血症,以免出现致死性心律失常。
本病的治疗方法主要是采用VD或其衍生物及钙剂,对原发病的治疗是解决低钙血症的根本措施。
慢性低钙血症以在使用VD或其衍生物同时给以口服钙剂为宜。应长期口服,每日元素钙1~1.5g,分3~4次口服。可口服葡萄糖酸钙、乳酸钙、碳酸钙或氯化钙,其1g含元素钙分别为100mg、130mg、400mg、270mg,1g元素钙约可使血钙升高0.12mmol/L。氯化钙对胃肠道刺激性大,宜加水稀释后服。当患者服用乳酸钙或葡萄糖酸钙疗效欠佳时,可换用氯化钙,每次剂量不宜超过1g,需要时可酌情增加次数。
单用钙剂无效者可加用VD,VD及其衍生物能促进肠钙吸收。一般每日需VD 1万~5万U,有的病例需加大到40万U,个别病例每日需150万U。大剂量VD治疗时,应密切观察血清钙变化,及时调整剂量。常用VD及其衍生物有麦角骨化醇(VD 2 )、胆骨化醇(VD 3 )、双氢速甾醇(DHT)、25羟维生素D 3 [25-(OH)D 3 ]、骨化三醇[1,25双羟维生素D 3 [1,25-(OH) 2 D 3 ]、阿法骨化醇[1-羟VD 3 ,1a-(OH)D 3 ]等。其中以骨化三醇起效最快,使用剂量最小而生物活性最高。
治疗过程中,少数严重的特发性甲旁减发生VD“抵抗”,即治疗无反应。此时,可将治疗药物变换,例如将维生素胆固化醇(D 3 )改为双氢速甾醇(DHT),往往疗效又可恢复。若发生VD中毒性高钙血症,其治疗方法与处理甲旁亢高钙血症相同。
对病程长、低钙血症难以纠正者,补充镁可提高疗效。以口服枸橼酸镁及氯化镁混合物较好,也可口服硫酸镁,每日3次,每次5g。必要时静脉或深部肌内注射硫酸镁数日。
在人、猫、大鼠和裸鼠中,甲状旁腺已成功地被同种移植。异体移植在猫、大鼠、裸鼠中均有成功的报道。
(隋晓丽)