建立多种高血压动物模型，对研究人类高血压病的发病机制、并发症的发生发展规律及防治措施起了重要的作用。对应于人类高血压所建立的高血压大鼠模型也可分为两大类：自发性高血压大鼠和继发性高血压大鼠模型。其中继发性高血压大鼠模型按其制模方法不同又可分为：①肾性高血压大鼠模型；②脱氧皮质酮醋酸盐（DOCA）高血压模型；③神经内分泌型高血压大鼠模型；④药物诱发高血压大鼠模型；⑤生活习惯不良性高血压动物模型；⑥环境致高血压动物模型；⑦应激性高血压动物模型等。这些模型的建立可以使医学工作者更好的研究降压药物的防治作用。下面介绍主要常用的动物模型。

一、遗传性高血压动物模型

遗传性高血压大鼠模型已被广泛用于高血压的实验研究及降压药的临床前研究。此类遗传性高血压大鼠模型主要包括SHR、Dahl盐敏感性大鼠、米兰（milan）高血压大鼠（MHR）、里昂高血压大鼠（LH）、新西兰遗传性高血压大鼠（CH）等。为了满足对某些高血压并发症或伴发病的研究需要，研究者从SHR中培育出某些亚种，其中如卒中倾向自发性高血压大鼠（stroke-prone SHR，SHR _sp ），常用于恶性高血压及高血压性脑损害或中风的研究。

1.原理

通过遗传学的方法，选择近亲交配培育出的高血压动物，有大鼠、小鼠等。

2.方法 ^[1-3]

（1）自发性高血压大鼠（SHR）：

研究高血压尤其是原发性高血压最常用的模型动物，其血压随鼠龄而增高，即高血压随鼠龄长而愈为严重。一般常以约5～7周龄为SHR的高血压前期，4～6个月为高血压早期，12～14个月为高血压晚期。必须指出，来自不同实验中心的SHR其高血压分期时间可能有异。SHR正常血压对照是WKY大鼠。与WKY比较，SHR心脏重量增加，心肌和血管壁增厚；肾血管阻力增高，幼鼠肾脏的水盐潴留增加，成年鼠肾脏重量减低，脑血流量减少，空间记忆、识别功能和学习能力明显受损；脑垂体、甲状腺及肾上腺的重量亦有增加倾向，其中尤以脑垂体在高血压早期和晚期均增大。SHR的自发性高血压，与人的原发性高血压相似，是研究高血压治疗和预防的重要动物模型。

（2）卒中倾向自发性高血压大鼠（SHR _sp ）：

SHR _sp 是SHR的一种亚型，不仅自发地发生高血压，而且出现脑血管损伤、脑出血或脑梗死的卒中死亡率可高达90%以上。是研究抗高血压药物和防治脑血管病药物的较好模型。

（3）Dahl盐敏感大鼠（DS大鼠）：

广泛应用于盐敏感性高血压发病原理的研究，尤其是涉及肾脏、肾素血管紧张索、遗传基因及内皮细胞系统等的机制，是研究盐敏感性高血压的重要动物模型。

（4）转基因高血压大鼠：

1990年德国科学家首先将一个高血压候选基因（小鼠DBA/2JR-2肾素基，Ren-2）转入大鼠的生殖细胞而制备携带该候选基因的转基因大鼠（TGR），由此而建立了一种新的高血压大鼠模型：TGR（murine Ren-2，mRen-2）27，该模型4周龄时血压升高，9周时达26.6～34.59kPa，血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ水平正常或降低，肾脏的肾素合成明显受抑，但肾上腺等肾外组织的肾素合成却显著增强。

（5）转基因高血压小鼠：

Ohkubo等用小鼠的金属硫蛋白启动子调节大鼠的AO基因和Ren基因分别建立了相应的转基因小鼠，再交叉交配，选育出既含大鼠AO基因又含大鼠Ren基因的转双基因小鼠，该鼠血压明显升高。肾素-血管紧张素系统基因在血压调节中起重要作用，其和小鼠肾素2（Ren-2）基因构建的转基因小鼠则血压升高。

3.注意

遗传性动物饲养条件高，价格较贵，遗传育种麻烦，需要一定时间，且易变种或断种，若大量使用可能存在一定困难。

二、肾性高血压动物模型

1.原理

切除一侧肾脏，另一侧肾脏因用线扎或银夹狭窄该侧肾动脉而缺血；银夹狭窄双侧肾动脉造成双侧肾脏缺血，或银夹狭窄一侧肾动脉而另一侧肾脏不触及，故其血压升高主要是由于肾脏持续缺血激活肾素-血管紧张素系统。血管紧张素水平升高不仅直接收缩血管，而且增加交感神经递质的释放及醛固酮、内皮素等活性物质的释放，最终导致高血压形成。

2.方法

（1）单肾线扎肾血管性高血压大鼠模型：

大鼠为最常用的动物。动物麻醉后仰卧位，腹部切口，于左肾肾门处小心地钝性分离出左肾动脉后，于其下横穿一条线。根据肾动脉的粗细程度，选用不同号码的细线或0.2～0.3mm针灸针，依血管循环方向放于其上。横线打结后，将细线或针灸针抽出，缝合腹部切口，碘酒消毒。另一侧肾可结扎或摘除。

（2）单肾单夹肾血管性高血压大鼠模型：

这是最常用的方法，该方法可以造成一侧肾动脉狭窄。动物麻醉后仰卧位，腹部切口，于左肾肾门处小心地钝性分离出左肾动脉后，于其下横穿一条线，并根据肾动脉的粗细程度，选用一定直径的银夹或银环套在肾动脉上造成肾动脉狭窄，缝合腹部切口，碘酒消毒。在间隔10～12天后将另一侧肾摘除。术后，注射抗生素以预防感染。术后动物血压逐渐升高，手术一周后，血压上升较术前升高30mmHg（4kPa）并超过130mmHg（17kPa）。

Wistar大鼠，麻醉药用戊巴比妥钠，手术切除右肾，用银夹夹至左肾动脉原直径1/3。可升高大鼠收缩压，并于手术后造模8周达到最大值165mmHg左右，并保持此高度 ^[4] 。该模型由于成功率较低，血压不能持续上升，限制了其使用范围，目前已较少使用。

（3）两肾一夹型肾血管性高血压大鼠模型：

用麻药腹腔注射麻醉大鼠。腹部碘酒消毒，沿腹正中线作手术切口打开腹腔，按无菌操作，把直径为0.25mm的针灸针与肾动脉血管长轴紧贴平行放置，用无菌丝线扎紧肾动脉和针灸针然后抽出针灸针，结果造成单侧肾动脉狭窄。对侧肾脏和动脉不触及。造模7天内大鼠收缩压急剧升高，心率也随之加快，10天血压上升缓慢，14天时高血压已初步形成，21天时趋于稳定，持续在高水平。

两肾一夹动物模型具有高血压形成率高，存活率高的特点，而且抵达高峰后血压稳定，波动小，能为各种升压和降压实验创造良好的条件。因此在医学实验中得到广泛应用。根据大鼠肾动脉特点，传统二肾一夹型动物模型普遍采用在大鼠左肾动脉套一直径相当的U型银夹，由于其很不易获得，且银夹直径难以控制，血管个体差异大，容易造成狭窄过死或狭窄过松，导致模型失败 ^[5] 。

（4）两肾两夹型肾血管性高血压大鼠模型（易卒中肾血管性高血压大鼠模型）：

选用体重为90～120g鼠龄为2～3月的大鼠，用3%戊巴比妥钠腹腔注射，10～15分钟后在无菌操作下经腹正中纵形切口，依次钝性分离双侧肾动脉，用内径为0.3mm的环形银夹分别钳夹双侧肾动脉起始部。整个手术不损伤肾脏、肝脏、乳糜池及肾静脉。术后腹腔注射少量青霉素预防感染。2～3月雄性大鼠实验前血压为（110±9）mmHg，术后一周上升至（125±11）mmHg，已显著高于术前血压水平，术后三周时血压超过150mmHg，部分大鼠血压可高于250mmHg。

3.注意

①麻醉深度对于模型的制作亦很重要，麻醉过深，术后苏醒较慢，甚至死亡；过浅则易出现出血、腹脏器损伤、拖延手术时间。因此实验前必须摸索适宜的麻醉剂的剂量。②在近肾动脉端用 U形银夹（内径为0.2～0.3mm）套上，银夹开口端上，保证动物苏醒后爬行时银夹开口向下，防止银夹脱落。结扎松紧直接影响造模后血压的升高幅度，且术后容易造成双肾坏死、萎缩、纤维化，导致模型复制失败。③初学模型制作时，术后出血是大鼠死亡最常见的原因。由于肾动、静脉紧贴伴行，因此，钝性分离动静脉之间的筋膜时，需拨开静脉，避免损伤静脉，减少和避免术后出血是模型成功制作的关键；熟练的操作可避免由于肾血管反复牵拉致肾脏长期缺血或瘀血，操作时间过长易引起感染。④术后严格、细致的管理也是模型成功的重要方面。保持饲养房空气流通和适宜的温度最为重要，一般饲养区内温度必须保持在19～29℃。⑤血压高于180mmHg者，持续3～5月后，脑内细小动脉有不同程度的透明变化、纤维素样坏死、动脉壁增生性反应而致管壁增厚、管腔狭窄，有时尚可见微动脉瘤形成，脑底大动脉及颈动脉中层肥厚。其中血压水平180～200mmHg者主要表现为脑细小动脉透明变性；高于200mmHg者，脑内细小动脉则有较明显的纤维素坏死；此血压水平维持5月以上时，脑内细小动脉增生性反应明显，有管腔狭窄或闭塞。表明高血压所致脑血管损害与血压水平及持续时间有关。脑内微血管损害在高血压初期则已发生，随着血压水平的升高及持续时间的延长，脑微血管损害逐渐加重，最终发展为管壁坏死、管腔狭窄，周围脑组织严重水肿。该型高血压大鼠肾脏无严重结构与功能损害，肾脏改变与血压升高不平行 ^[1] 。

三、生活习惯不良性高血压动物模型

针对高血压病以1～2级为主，约占87.5%（临界高血压人群多），生活因素（饮食习惯等）与高血压等密切相关的特点。通过模拟人类致病的不良生活方式，如饮食不节（过食高盐、高糖、高脂等）、饮酒无度（过量或度数过高），在三种动物上（SD大鼠、ICR小鼠、C57BL/6J小鼠）施加刺激因素，以期得到最接近人类病症的高血压动物模型。

（一）高盐饮水诱导的高血压模型

1.原理

由于钠潴留使细胞外液容量增加，因此心排血量增加；血管平滑肌细胞内钠水平增高又导致细胞内钙离子浓度升高，并使血管收缩反应增强，因此外周血管阻力升高，这些均可促进高血压的形成。

2.方法

采用SD大鼠每天自由饮用浓度一定浓度的盐水连续12周以上；ICR小鼠每天自由饮用一定浓度的盐水连续13周以上；C57BL/6J小鼠每天自由饮用一定浓度的盐水连续16周以上。模型大鼠在盐水饮用6周血压明显升高，ICR模型小鼠在13周后血压升高，C57BL/6J模型小鼠于16周后血压平稳升高，同时动物肝肾功能生化指标出现异常。提示：长期盐水饮用能使动物血压升高的同时伴随肝肾损伤。

3.注意

此方法也可用高盐饲料长期喂养来造模。

（二）酒精饮用致高血压动物模型

1.原理

大量饮酒可通过激活交感神经系统、内皮素、肾素-血管紧张素系统；抑制血管舒张物质，如一氧化氮的合成等使血压升高。

2.方法

采用SD大鼠梯度自由饮用一定浓度的酒精连续12周以上；采用ICR小鼠梯度自由饮用一定浓度的酒精连续20周以上；C57BL/6J小鼠梯度自由饮用一定浓度的酒精连续16周以上。

模型大鼠在酒精饮用6周血压明显升高，ICR模型小鼠在20周后血压升高，C57BL/6J模型小鼠于16周后血压平稳升高，同时动物肝肾功能生化指标出现异常。提示：长期酒精饮用能使动物血压升高的同时伴随肝肾损伤。

3.注意

此方法是建立在梯度浓度酒精的基础上，动物有逐步适应的过程，不可首次饮用高浓度酒精，极易造成死亡现象的发生。

（三）高糖高脂饮食致高血压动物模型

1.原理

经常食用含高糖高脂的食物，会使甘油三脂、胆固醇升高，易形成血栓，同时易引发机体肥胖，从而使血压升高。

2.方法

采用SD大鼠自由饮食高脂高糖饲料连续12周以上；采用ICR小鼠自由饮食高脂高糖饲料连续20周以上；C57BL/6J小鼠自由饮食高脂高糖饲料6周以上。模型大鼠在高糖高脂饮食6周血压明显升高，ICR模型小鼠在20周后血压升高，C57BL/6J模型小鼠于6周后血压平稳升高，同时动物肝肾功能生化指标及血脂指标出现异常。提示：长期高糖高脂饮食能使动物血压升高的同时伴随肝肾损伤及血脂异常 ^[6] 。

3.注意

试验进行中注意保证高糖高脂饲料比例的均匀和稳定。

（四）高嘌呤饮食致高血压动物模型

1.原理

血清UA升高即可导致高血压病的发生，其发生机制可能是抑制肾素血管紧张素系统的兴奋和下调神经型一氧化氮合成酶表达。

2.方法

采用SD大鼠自由饮食高嘌呤饲料连续12周以上；采用ICR小鼠自由饮食高嘌呤饲料连续13周以上；采用C57BL/6J小鼠自由饮食高嘌呤饲料连续6周以上。模型大鼠在高嘌呤饮食6周血压明显升高，ICR模型小鼠在13周后血压升高，C57BL/6J模型小鼠于6周后血压平稳升高，同时动物肝肾功能生化指标及尿酸指标出现异常。提示：长期高嘌呤饮食能使动物血压升高的同时伴随肝肾损伤及尿酸升高 ^[7] 。

3.注意

随着造模天数的增加，动物体重下降，尿量明显增加，体毛干枯，无光泽，精神萎靡，严重者出现肌肉震颤、抽搐，衰竭而死亡。

（五）高果糖饮水致高血压动物模型

1.原理

由于高糖摄入可使SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症，进而引起血压升高。后者升高血压的可能机制是：①胰岛素诱导的水钠潴留；②刺激交感神经活性增高；③细胞膜Na ⁺ 泵及Ca ²⁺ 泵活性降低，导致细胞内钙增多；④胰岛素介导的血管平滑肌张力改变。

2.方法

用10%果糖的水给SD大鼠连续饮用，造模2周后，可使大鼠出现高血压 ^[8] 。

3.注意

由于该高血压大鼠同时有胰岛素抵抗及高胰岛素血症，故可广泛应用于高血压合并胰岛素抵抗的研究。

四、脱氧皮质酮醋酸盐（DOCA）高血压动物模型

1.原理

在模型制作的过程中使用了大剂量的DOCA（醛固酮的前体），它与醛固酮有相似的生理作用，反馈性抑制循环肾素-血管紧张素系统，导致血浆肾素活性低下。因此，是一种低肾素型高血压模型。

2.方法

SD大鼠戊巴比妥钠麻醉经右侧背部切口行右侧肾脏切除术。手术后恢复1周之后每周皮下注射15mg/kg醋酸脱氧皮质酮（DOCA）油混悬液2次，同时饮用10g/L盐水。假手术对照组仅切除右侧肾脏，注射不含DOCA的油剂，正常饮水 ^[1] 。

3.注意

约经2周，动物血压开始上升，经5～7周出现恶性高血压病态。

五、应激型高血压动物模型

1.原理

外来刺激导致动物紧张引起动物高血压。

2.方法

大鼠、犬、兔等在不隔音条件下，对造模动物进行电刺激，刺激强度依动物反应而异，通常以引起动物颤抖、逃跑、跳跃为度，造成动物紧张状态；亦可肌内注射垂体后叶素以配合电刺激。家兔自实验后11天左右血压升高3.0kPa，大鼠经33天、犬经35天血压即超过正常平均值4.0kPa。正常雄性SD大鼠每天放置于温度（35±0.5）℃、相对湿度（45±3）%的实验箱中4小时，连续14天，大鼠血压明显升高 ^{[1 1]} 。

3.注意

在实验观察的2～3个月内，动物血压始终保持稳定升高状态，死亡率很低。高温高湿组大鼠的体重增长较慢，高温高湿对心血管的影响更为明显。

六、药物性高血压动物模型

1.原理

临床及实验研究表明，高血压患者及动物存在内皮依赖性的血管舒张功能障碍，在持续性诱导NO合成下降过程中，内皮功能障碍可增强压力反射，通过损害机体的自稳机制而引起高血压，升高的血压又可以进一步损害内皮细胞的NO合成能力，维持已形成的高血压。

2.方法

SD大鼠腹腔注射左旋硝基精氨酸，剂量为15mg/kg，分两次，连续4周。自造模1周血压开始有明显增高，随着时间延长而血压继续升高，至造模2周后血压达到稳定。腹腔注射左旋硝基精氨酸第1周，模型组血压较空白组增加40%以上，以后血压呈逐渐增高趋势，至第2周为持续稳定高血压，表明造模成功。应用左旋硝基精氨酸后1～2周，心率明显减慢 ^{[1 0]} 。

3.注意

应用腹腔注射左旋硝基精氨酸后3天，大鼠开始出现体毛失去光泽、反应迟钝、顺从、反抗能力减低。

七、妊娠高血压综合征动物模型

1.原理

皮下注射亚硝基左旋精氨酸甲酯，抑制孕鼠NO合成，可产生剂量依赖性高血压。

2.方法

雌性Wistar大鼠，自妊娠第15天开始分别皮下注射亚硝基左旋精氨酸甲酯，直到分娩。正常孕鼠尾动脉收缩压随妊娠进展有逐渐下降趋势，妊娠第14天为（14.5±0.5）kPa，妊娠第 21 天为（13.9 ±0.8）kPa，但无显著性差异。皮下注射亚硝基左旋精氨酸甲酯后24小时内，孕鼠尾动脉收缩压显著升高，并呈剂量依赖性。

3.注意

孕大鼠皮下注射亚硝基左旋精氨酸甲酯可产生类似人类妊娠高血压综合征的征候，而且，与某些妊高征动物模型相比，更接近人类妊高征的病理生理特征。它对妊高征的研究可能是一个较理想动物模型 ^{[1 2]} 。

八、切断主动脉减压神经和颈动脉窦区神经致高血压动物模型

1.原理

由于主动脉减压神经和颈动脉窦区神经被切断导致动物发生高血压，建立高血压模型。

2.方法

动物麻醉后，注射阿托品1mg，以防止手术中发生迷走神经心脏反应，背部固定，头后仰并转向侧面，从下颌角向下至正中线作一长6～8cm切口，拉开颌下腺，结扎越过颈动脉分支处血管，暴露颈动脉分支处，分在两根结扎线之间切断颈内、外动脉和其余向深部行走的小动脉分支，切断走向颈动脉窦的神经纤维，结扎颈总动脉，然后将颈总动脉分支部与颈动脉球一并切除。剪开迷走神经鞘膜，切断神经干内侧部分1.5～2.0cm，以便能完全切断走行于迷走神经鞘内的减压神经。如采用两次切除法，可在2～3周后进行另一侧手术。第二次手术后，血压会立即升高，并可持续1年或1年以上，血压可较原值升高5.3～18.7kPa。

3.注意

第二次手术后，血压会立即升高，并可持续1年或1年以上，血压可较原值升高5.3～18.7kPa。

九、肝阳上亢型高血压证候模型

1.原理

根据中医的病因病机，采用物理或药物干预的方法（如温燥药法）建立肝阳上亢证的高血压动物模型。

2.方法

温燥药法，采用SD大鼠灌服附子汤+食盐+麻黄碱三因素联合造模连续4周以上制备肝阳上亢型高血压大鼠模型。具体方法如下：第1周，SD大鼠每天灌服浓度为1g/ml的附子汤（含麻黄碱3.25mg/ml）；第2周至4周，每天灌服附子汤（含麻黄碱5.00mg/ml），灌胃容积均为1ml/100g，并且自由饮用1%盐水，4周后制成模型大鼠。模型大鼠在造模14天后血压明显升高，且会发生面部温度升高（面部烘热），抓力减少（腰膝酸软），自主活动增加（躁动不安），眩晕时间延长（眩晕）、狂躁易怒、毛发干枯等 ^[13] 。

3.注意

高血压病的病名虽不见于祖国医籍，但其所具有的各种症状如眩晕、头痛、心悸、失眠、肢体麻木等描述散见于历代医籍文献中。其发展规律是在早期多为肝火上升，肝阳偏亢；在中期由于阴虚阳亢，逐渐发展为肝肾阴虚；后期由于阴损及阳，常表现为阴阳两虚，并可夹有痰、瘀。 7ko6KQt4xkZBksj3eaZ5QdJWH6a/DS6AXP3oy7znFIDQ/jIFRW0afwKl/v704gbf