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十一、酰胺及其他含氮化合物的卤化 |
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C 2 H 4 BrNO，137.97
【英文名】 N -Bromoacetamide， Acetobromamide
【性状】 白色粉末。mp 108℃。溶于热水，易溶于乙醚，遇光和热不稳定，一水合物mp 70～80℃。
【制法】 Norman Rabjohn，et al.Org Synth，1963，Coll Vol 4：104.
于500 mL反应瓶中加入溴素50 g（0.34 mol），乙酰胺（2）20 g（0.34 mol），冰盐浴中冷至0～5℃。慢慢加入用冰盐浴冷却的50%的氢氧化钾溶液，反应放热，注意冷却，直至反应液呈浅黄色，大约需要氢氧化钾溶液33～34 mL，而后于0～5℃放置2 h。
混合物中加入氯化钠40 g，氯仿200 mL，搅拌加热后倾出氯仿层，剩余物用氯仿提取两次。合并氯仿层，无水硫酸钠干燥。过滤，加入正己烷500 mL，冷却。过滤析出的固体，用正己烷洗涤，干燥，得 N -溴代乙酰胺（1）23 g，收率50%，mp 102～105℃，纯度98%～100%。
【用途】 有机合成、药物合成中经常使用的溴化剂。
C 4 H 4 ClNO 2 ，133.53
【英文名】 N -Chlorosuccinimide
【性状】 白色固体。mp 149～151℃。
【制法】 方法1 彭卫红，成本诚，欧阳辉.化学试剂，1989，11（1）：58.
于反应瓶中加入18%的醋酸水溶液450 mL，加入丁二酰亚胺（2）60 g（0.6 mol），不断搅拌直至全溶，冷至5℃以下，滴加次氯酸钠溶液，立刻有白色固体生成，控制滴加速度，使反应液不超过8℃，约加次氯酸钠250 mL。停止搅拌后，反应液立即澄清时，反应结束。抽滤，水洗三次，干燥，得化合物（1）74 g，收率92%，mp 149～150℃。
方法2 杨锦飞，刘云山.中国药科大学学报，2001，32（5）：396.
将50.0 g的丁二酰亚胺（2）和250.0 mL水加到四颈瓶中，加入适量的催化剂醋酸钠，待（2）全部溶解后开始通氯，即刻有白色固体产生。严格控制通氯速度，保持反应温度30℃左右。开启搅拌，通氯完毕后继续反应30 min。抽滤，蒸馏水洗两次，用20 mL乙醇洗一次，烘干，得白色结晶粉末（1）62.7 g，收率92.5%。
【用途】 一种常用的氯化试剂。
C 4 H 4 BrNO 2 ，177.99
【英文名】 N -Bromosuccinimide， 1-Bromopyrrolidine-2，5-dione
【性状】 白色斜方结晶。mp 180～183℃。溶于丙酮，微溶于水。
【制法】 方法1 王聪，王利民，王芳，肖孝辉.精细化工中间体，2011，41（2）：63.
于反应瓶中加入丁二酰亚胺（2）17.8 g（180 mmol），溴酸钠10.4 g（69 mmol），水60 mL，搅拌下室温滴加6.6 mL硫酸、14.2 g（138 mmol）溴化钠的溶液，加完后继续搅拌反应2.5 h。过滤，干燥，得到化合物（1）27.9 g，mp 178℃（文献值mp 180～185℃），收率87%。
方法2 Kajigaeshi S，Nakagawa K，Fujisaki S，et al.Bull Chem Soc Jan，1985，58：769.
于反应瓶中加入丁二酰亚胺（2）1 g（10.1 mmol），水5 mL，再加入NaBrO 2 0.95 g（6.7 mmol，纯度94.7%）溶于2 mL水的溶液，冷至0℃。搅拌下滴加47%的氢溴酸1.3 mL（11.2 mmol），加完后于0℃继续搅拌反应10 min。过滤生成的沉淀，冷水洗涤，室温干燥，得白色结晶（1）1.54 g，收率86%。
方法3 ①樊能廷.有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1992：36.②李和平.含氟、溴、碘精细化学品.北京：化学工业出版社，2010：374.
将丁二酰亚胺（2）50 g溶于500 mL水中，脱色过滤。将此溶液置于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加热至150℃，搅拌下滴加溴75 g及氢氧化钠溶液，控制反应液pH在7～8，有白色固体析出。加完后继续搅拌反应30 min。冷却，抽滤，水洗，干燥，得化合物（1）60 g。
【用途】 溴化试剂。
C 4 H 4 INO 2 ，224.99
【英文名】 N -Iodosuccinimide
【性状】 白色结晶。mp 203～204℃。
【制法】 刘振东，李青，李中军，蔡孟深.化学通报，2000，63（7）：32.
N -丁二酰亚胺银（3）：于反应瓶中加入硝酸银249 g（1.47 mol），蒸馏水700 mL，搅拌溶解。室温及搅拌下，滴加由氢氧化钠64 g（1.6 mol）溶于300 mL水的溶液，约30 min加完。用布氏漏斗抽滤氧化银沉淀，水洗。将湿的氧化银一次加到4 L的丁二酰亚胺（133 g，1.34 mol）水溶液中，搅拌加热回流直至氧化银消失。此过程中反应容器用铝箔包裹使尽可能避光。反应液经热的布氏漏斗抽滤，所得滤液用铝箔包裹，室温下于避光处放置过夜。抽滤析出的结晶，并尽可能抽干。于暗处空气中干燥，磨成细粉，再于真空干燥箱中110C干燥1 h，得 N -丁二酰亚胺银（3）228 g，收率87%，储存于棕色瓶中备用。
N -碘代丁二酰亚胺（1）：于200 mL烧瓶中放入碘20 g（0.079 mol）和90 mL干燥的二氧六环，搅拌下加入18 g（0.087 mol）干燥的化合物（3），加塞后以铝箔包裹，1 h后停止搅拌。于50C水浴上加热5 min，趁热滤入用铝箔严密包裹的500 mL滤瓶中，再以10 mL热的二氧六环洗涤碘化银固体。合并滤液和洗涤液，加入200 mL四氯化碳，于-10℃冷却过夜，析出白色结晶。在尽可能避光的条件下抽滤，用25 mL四氯化碳洗涤。抽干，于暗处真空干燥箱中25℃/133 Pa 干燥过夜，得化合物（1）16.5 g，以二氧六环和四氯化碳重结晶，得纯的 N -碘代丁二酰亚胺 14.5 g，mp 203～204℃，收率82%。
【用途】 碘化试剂。
C 8 H 4 ClNO 2 ，181.58
【英文名】 N -Chlorophthalimide， 2-Chloroisoindoline-1，3-dione
【性状】 白色固体。mp 184～186℃。
【制法】 Zimmer H，et al.J Am Chem Soc，1954，76（15）：3836.
次氯酸叔丁酯（3）：于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入氢氧化钠56 g（1.4 mol），水500 mL，搅拌溶解。冷至20℃，加入叔丁醇（2）52 g（0.7 mol），再加入200 mL水。剧烈搅拌下通入氯气，保持反应液在18～20℃，通氯140 min。当不再吸收氯气时，反应液呈黄色和中性。分出有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，水洗3次。无水硫酸镁干燥，过滤，得橙色油状液体（3）70.5 g，收率92.9%。冰箱中避光保存。
N -氯代邻苯二甲酰亚胺（1）：于反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺（4）29.4 g（0.2 mol），叔丁醇100 mL，水200 mL，搅拌成悬浮液，25℃左右滴加上述化合物（3）23.7 g（0.2 mol）。加完后继续保持25℃搅拌反应1.5 h，析出白色沉淀。抽滤，干燥，得化合物（1）36 g，mp 185～187℃，收率99.2%。由甲醇-DMF中重结晶，mp 184～186℃。
【用途】 氯化试剂
C 5 H 6 Br 2 N 2 O 2 ，285.92
【英文名】 1，3-Dibromo-5，5-dimethylhydantoin， 1，3-Dibromo-5，5-dimethyl-imidazolidine-2，4-dione
【性状】 淡黄色固体。
【制法】 张宪军，南震.有机氟工业，2006，2：7.
5，5-二甲基乙内酰脲（3）：于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入碳酸氢铵120 g，25%的氨水118 mL，加入由氰化钠26 g溶于50 mL水中配成的溶液，再加入丙酮37 mL，搅拌下于55～60℃反应2.5～3 h。升温至90℃，继续反应3 h，直至过量的碳酸氢铵全部分解。冷至15℃，得粗品（3）。
1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲（1）：将上述化合物（3）粗品置于2 L反应瓶中，加入由42 g氢氧化钠溶于1 L水的碱液，搅拌下慢慢滴加溴178 g，约30 min加完。搅拌反应1 h后，室温放置过夜。抽滤，水洗，得淡黄色化合物（1），收率88%。
【用途】 溴化试剂。
C 7 H 6 ClNO，155.58
【英文名】 （ Z ）-Benzoyl chloride oxime
【性状】 无色或白色晶体。mp 57～58℃（mp 51～52℃）。易溶于乙醇、丙酮，不溶于水。
【制法】 方法1 朱翔，陈志龙，李焰.湖北大学学报，2007，29（2）：164.
于反应瓶中加入苯甲醛肟12.1 g（2）（0.1 mol），THF 25 mL，控制温度0～5℃，搅拌下缓慢加入三氯异氰尿酸11.6 g（0.05 mol），TLC监测反应，反应4～6 h后减压浓缩蒸去THF，乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和的食盐水各洗一次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压除去溶剂。残余物通过柱层析或重结晶，得化合物（1）14.7 g，产率95%，mp 57～58℃。
方法2 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：129.
于反应瓶中加入苯甲醛（2）10.6 g（0.1 mol），水20 mL，盐酸羟胺7.6 g（0.108 mol），冰水浴冷至5℃，滴加20%的氢氧化钠溶液调至pH9，搅拌反应1 h。用稀盐酸调至pH5～6，二氯甲烷提取（20 mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥，得苯甲醛肟（3）的溶液。
将上述溶液冷至5℃以下，搅拌下通入氯气约1.5 h。水泵减压除去溶剂得浅黄色固体（1）11 g，收率71%，mp 48～50℃。
【用途】 抗菌素苯唑西林钠（Oxacillin sodium）等的中间体。
C 7 H 5 C 2 NO，190.03
【英文名】 2-Chlorobenzoyl chloride oxime
【性状】 浅黄色固体。mp 56～58℃。不稳定。
【制法】 ①李忠华.山西大学学报：自然科学版，2002，25（3）：224.②上海第四制药厂.中国医药工业杂志，1977，（4～5）：33.
邻氯苯甲醛肟（3）：于反应瓶中加入苯甲醛（2）14.6 g（0.1 mol），水20 mL，盐酸羟胺7.6 g（0.108 mol），冰水浴冷至5℃，滴加20%的氢氧化钠溶液调至pH9，搅拌反应1 h。用稀盐酸调至pH5～6，二氯甲烷提取（20 mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥，得邻氯苯甲醛肟（3）的溶液。减压蒸馏，得化合物（3），收率80%。
邻氯苯甲酰氯肟（1）：于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入化合物（2）40.0 g（0.26 mo1），乙醇80 mL，降温至0℃，通氯气，约4 h后，用淀粉-KI试验测试，如果变蓝，则停止通入氯气，制得（1）的溶液，不经纯化可直接用于下步反应。
【用途】 抗生素氯苯唑西林钠（Cloxacillin sodium）合成中间体。
C 8 H 9 ClNO·HCl，171.63
【英文名】 2-Aminoacetophenonehydrochloride
【性状】 白色固体。mp 185～186℃。
【制法】 Baumgarten H E，Petersen1 J M.Org Synth，1973，Coll Vol 5：909.
于反应瓶中加入 α -氨基乙苯（2）24.2 g（0.2 mol），干燥的苯50 mL，冰盐浴冷至5℃，搅拌下慢慢滴加由次氯酸叔丁酯44.5 g（0.41 mol）溶于50 mL干燥苯的溶液，控制滴加速度，使反应液温度不超过10℃，加完后室温搅拌反应1～4 h，得化合物（3）的苯溶液备用。
将反应瓶安上回流冷凝器，慢慢滴加由金属钠13.8 g（0.6 mol）与140 mL无水甲醇制成的甲醇钠-甲醇溶液，控制滴加速度，保持反应液回流。加完后继续加热回流，直至对酸性碘化钾-淀粉试纸呈阴性反应，约需45～70 min。冰盐浴冷却后，过滤除去生成的氯化钠，滤饼用干燥的苯洗涤。合并滤液和洗涤液，搅拌下加入150 mL 2 mol/L的盐酸中，分出水层，有机层用2 mol/L的盐酸提取。合并水层，用乙醚提取2次。将水层在不超过40℃的情况下减压浓缩，得化合物（4）。化合物（4）中加入400 mL异丙醇-盐酸溶液（100 mL异丙醇加入1 mL浓盐酸），回流反应至少30 min，趁热过滤，固体物重新用异丙醇-盐酸处理。两次的异丙醇-盐酸溶液分别于冰箱中放置过夜，过滤，乙醚洗涤，得几乎无色的结晶。滤液分别用等体积的乙醚稀释，冰箱中放置过夜，过滤，再得到部分产品，共得产品（1）18.9～24.8 g，mp 185～186℃，收率55%～72%。产品已经很纯，一般无需再纯化。若需要纯化时，可以用异丙醇-盐酸溶液重结晶，6 g粗品用100 mL溶液，可以得到5.5 g纯品。
【用途】 升压药盐酸乙苯福林（Etilefrinehydrochloride）的中间体。