下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
七、芳环上羟基的卤代 |
|
C 10 H 7 Br，207.07
【英文名】 2-Bromonaphthalene
【性状】 白色或浅黄色片状结晶。mp 59℃。bp 281～281℃，147℃/2.4 kPa。易溶于乙醚、苯、氯仿等有机溶剂，微溶于水。
【制法】 ①Schaefer J P，Higgins J，Schenoy P K.Org Synth，1973，Coll Vol 5：142.②王华，张遂之.化学世界，1998，4：216.
于反应瓶中加入三苯基膦144 g（0.55 mol），乙腈125 mL，冰浴冷却，搅拌下滴加溴88 g（0.55 mol），控制反应温度在40℃以下。加完后撤去冰浴，加入2-萘酚（2）72 g（0.5 mol）溶于100 mL乙腈的溶液，于60～70℃搅拌回流反应30 min。蒸出乙腈，继续升高温度至所有固体熔化，搅拌下升至340℃，直至不再有溴化氢气体放出。冷至100℃左右，倒入烧杯中，冷至室温。加入庚烷300 mL，过滤，滤饼用戊烷洗涤2次。合并滤液和洗涤液，用200 mL 20%的氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏，得化合物（1）72～81 g，收率70%～78%。
【用途】 主要用作医药中间体和染料的制备。
C 6 H 4 BrCl，191.46
【英文名】 p -Bromochlorobenzene
【性状】 无色针状结晶。mp 64～67℃，bp 196℃。溶于乙醚、二氯甲烷、苯、热乙醇，不溶于水。
【制法】 Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook Practical Organic Chemistry.Fourth Edition，LongmanLondon and York，1978：638.
于反应瓶中加入粉状的三苯基膦20 g（0.11 mol），100 mL干燥的乙腈。冰水浴冷却，搅拌下于20 min内滴加溴17.3 g（0.108 mol）。加完后撤去冰水浴，改为蒸馏装置，用水泵减压蒸出乙腈（浴温40℃），最后用油泵尽量抽干乙腈，得固体物。加入新蒸馏过的粉状的对氯苯酚（2）10 g（0.078 mol），重新安上回流冷凝器。于沙浴中加热。沙浴的温度升至250～280℃，慢慢搅拌，有溴化氢逸出。3 h后溴化氢逸出基本停止。冷却后加入适量水，并进行水蒸气蒸馏。馏出液冷后析出固体。抽滤，乙醇中重结晶，得（1）12.5 g。mp 65～66℃，收率83%。
【用途】 有机试剂及有机合成中间体。
C 10 H 11 ClN 2 O 4 ，258.66
【英文名】 5- tert -Butyl-2-chloro-1，3-dinitrobenzene
【性状】 浅黄色固体。mp 113～115℃。
【制法】 ①Suzuki D，Kikuchi R，Yasui M.US 6403789.2002.②Garrido Montalban，Antonio，et al.PCT Int Appl，2008089034.
N ， N -二乙基氯亚胺氯化物（3）：于50 mL反应瓶中加入35 mL的无水 N ， N -二乙基甲酰胺和4.2 g的三氯氧磷，室温搅拌反应1 h，制成化合物（3）的溶液，备用。
5-叔丁基-2-氯-1，3-二硝基苯（1）：于反应瓶中加入4-叔丁基-2，6-二硝基苯酚（2）5.5 g（23 mmol），干燥的 N ， N -二乙基甲酰胺70 mL，室温搅拌溶解。冰浴冷却下慢慢加入上述化合物（3）的溶液，升到室温，搅拌反应6 h。将反应液倒入1 L的冰水中，过滤生成的固体。滤饼用少量冷甲醇洗涤，真空干燥，得产品（1）6.1 g，mp 113～115℃，收率97%，纯度95%。
【用途】 新药开发中间体。
C 5 H 2 Cl 2 N 2 O 2 ，192.99
【英文名】 2，3-Dichloro-5-nitropyridine
【性状】 黄色固体。
【制法】 Wayne，Gregory S，et al.USPat Appl Publ.20060035937.
于反应瓶中加入3-氯-2-羟基-5-硝基吡啶（2）36 g，乙腈70 mL，三氯氧磷37.5 g，加热至80℃，搅拌回流反应15 h。冷至40℃，慢慢加入水27 mL，其间保持反应液在70℃以下。而后再冷至45℃，慢慢加入水189 mL。冷至23℃，至少搅拌12 h。抽滤，水洗，真空干燥，得黄色固体（1）。
【用途】 新药开发中间体。
C 5 H 2 BrIN 2 O 2 ，328.89
【英文名】 2-Bromo-3-iodo-5-nitropyridine
【性状】 黄色固体。mp 107～109℃。
【制法】 Yi Zhang，Olga APavlova，Svetlana I，Chefer，et al.J Med Chem，2004，47（10）：2453.
于反应瓶中加入甲苯55 mL，三溴氧磷25.0 g（87.2 mmol），搅拌下加热至90～100℃，加入2-羟基-3-碘-5-硝基吡啶（2）21.1 g（79.3 mmol）和喹啉9.5 mL。用TLC跟踪反应（乙酸乙酯-己烷=1∶3），反应结束后，分出甲苯层，剩余的棕色固体用沸腾的甲苯提取3次。合并甲苯层，用5%的碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物过硅胶柱纯化，以己烷-乙酸乙酯（5∶95）洗脱，得黄色固体（1）21.1 g，mp 107～109℃，收率81.1%。
【用途】 新药开发中间体。
C 5 H 3 Cl 2 N 3 O 2 ，208.00
【英文名】 4，6-Dichloro-2-methyl-5-nitropyrimidine
【性状】 黄色固体。mp 53.5～54.5℃。
【制法】 ①武引文，梅和珊，张忠敏等.中国药物化学杂志，2001，11（1）：45.②Norman M H，Chen Ning，Chen Zhidong，et al.J Med Chem，2000，43（22）：4288.
于反应瓶中加入化合物（2）6.2 g（0.036 mol），POCl 3 31 mL，搅拌下加热至80℃，滴加 N ， N -二甲基苯胺8 mL，约30 min加完。加完后继续回流反应1.5 h。减压蒸出过量的POCl 3 ，剩余物倒入25 mL冰水中，析出黄色固体。过滤，水洗，干燥，得化合物（1）7 g，收率92.8%，mp 53.5～54.5℃。
【用途】 中枢性降压药莫索尼定（Moxonidine）等的中间体。
C 5 H 3 Cl 2 N 3 O 2 ，208.00
【英文名】 2，4-Dichloro-6-methyl-5-nitropyrimidine
【性状】 淡黄色固体。mp 51℃。
【制法】 戴立言，陈英奇，朱锦桃等.中国医药工业杂志，2000，31（10）：470.
于反应瓶中加入6-甲基-5-硝基脲嘧啶（2）34.2 g，三氯氧磷150 mL，搅拌下室温滴加 N ， N -二甲基苯胺25 mL，约1.5 h加完。加完后再加入DMF 3滴，加热回流反应2 h。减压蒸出过量的三氯氧磷。将剩余物冷后倒入冰水中，用甲苯提取3次。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂至干，剩余物用乙醇重结晶，得淡黄色固体（1）38.9 g，收率93.5%。
【用途】 抗肿瘤新药开发中间体。
C 15 H 11 ClFN 4 O 3 ，349.73
【英文名】 7-Methoxy-6-nitro-4-（3-chloro-4-fluorophenylamino）quinazoline
【性状】 黄色固体。mp ＞300℃。
【制法】 蔡继兰，孙焕亮，王飞栋，陈磊，孙敏.中国医药工业杂志，2014，45（2）：107.
4-氯-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉（4）：于反应瓶中加入氯化亚砜300 mL，三氯氧磷30 mL，7-甲氧基-6-硝基-4（3 H ）-喹唑啉酮（2）30 g（0.14 mol），于100℃搅拌反应2 h。减压浓缩，剩余物中加入甲苯（250 mL×2），减压蒸馏以尽量除去氯化亚砜。剩余物中加入石油醚300 mL，充分搅拌后抽滤，石油醚洗涤，干燥，得白色固体（3）30.9 g，收率95.1%，mp 171～172℃。
7-甲氧基-6-硝基-4-（3-氯-4-氟苯氨基）-喹唑啉（1）：于反应瓶中加入异丙醇400 mL，上述化合物（3）30 g（0.125 mol），3-氯-4-氟苯氨18.2 g（0.125 mol），氮气保护下于50℃反应2 h。冷却，过滤，异丙醇洗涤，干燥，得黄色固体（1）43.2 g，收率99%，mp＞300℃。
【用途】 抗肿瘤药Dacomitinib中间体。
C 4 H 2 ClFN 2 O，148.51
【英文名】 2-Chloro-5-fluoropyrimidin-2-one
【性状】 浅黄色或类白色晶体。mp 169～171℃，可溶于稀碱，不溶于水。
【制法】 孙昌俊，王如聪.中国医药工业杂志，1986，17（12）：10.
2，4-二氯-5-氟嘧啶（3）：于反应瓶中加入5-氟脲嘧啶（2）15.6 g（0.119 mol），三氯氧磷80 mL，搅拌下于40℃左右滴加 N ， N -二甲苯胺25 mL。加完后慢慢升温，回流反应3 h。稍冷后减压蒸出三氯氧磷。冷至室温，倒入碎冰100 g中，用氯仿提取（50 mL×3），氯仿层水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去氯仿，冷后析出黄色固体（3）17.8 g，收率88%。mp 35～37℃。不必提纯直接用于下步合成。
2-氯-5-氟嘧啶-4-酮（1）：于反应瓶中加入上面合成的黄色固体（3），加入2 mol/L的氢氧化钠水溶液55 mL，于45℃搅拌反应1 h左右，体系的pH降至7，再加入同样浓度的氢氧化钠55 mL，继续反应至无明显油状物为止。冷后用盐酸调至pH3，析出固体。冷却，过滤，水洗，干燥后得2-氯-5-氟嘧啶-4-酮（1）14.2 g，收率89%，mp 169～171℃。
【用途】 5-氟脲嘧啶类抗癌化合物等的中间体。
C 10 H 5 Cl 3 N 2 ，259.52
【英文名】 3，4-Dichloro-5-（4-chlorophenyl）pyridazine
【性状】 类白色固体。
【制法】 Yu Guixue，et al.US 20050143381.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入化合物（2）2.33 g（9.65 mmol），三氯氧磷11 mL，于110℃油浴中搅拌反应1 h。冷却后倒入冰水中，乙酸乙酯提取。水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸出溶剂，得黄色固体（1）2.6 g。过硅胶柱纯化，得类白色固体。
【用途】 大麻素受体调节剂（Cannabinoid receptor modulators）合成中间体。
C 8 H 5 ClN 2 ，164.59
【英文名】 2-Chloroquinoxaline
【性状】 淡黄色结晶。mp 47℃。bp 115～117℃/16 Pa。
【制法】 彭柱伦，杨侃，徐亦遄等.中国医药工业杂志，2000，31（3）：97.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入2-羟基喹喔啉（2）14.6 g，三氯氧磷75 g，搅拌下加热回流反应2 h。减压蒸出过量的三氯氧磷。将剩余物冷后倒入冰水中，用乙醚提取3次。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，继续减压蒸馏，收集115～117℃/16 Pa的馏分，冷后固化，得淡黄色固体（1）15.4 g，收率93%。
【用途】 抗球虫的专用磺胺药磺胺喹沙啉（Sulfaquinoxaline）中间体。
C 8 H 4 Cl 2 N 2 ，199.04
【英文名】 2，4-Dichloroquinazoline
【性状】 橙黄色针状结晶。mp 120℃。
【制法】 Lange N A，Roush W E，Asheck H J.J Am Chem Soc，1930，52（9）：3696.
于反应瓶中加入化合物（2）15 g（0.09 mol）、五氯化磷40 g（0.19 mol）和三氯氧磷20 mL，于125℃搅拌回流4 h。反应结束后，将反应物倒入碎冰600 mL中，析出固体。过滤，将滤饼溶于乙醚500 mL中，过滤除去不溶物。有机层依次用5%碳酸钠溶液、水洗涤，无水氯化钙干燥。过滤，回收溶剂。向剩余物中加入适量甲苯，回流溶解，趁热过滤，滤液冷却，析出结晶。过滤，用石油醚洗涤，干燥，得橙黄色针状结晶（1）6.0 g，收率33.7%，mp 120℃。
【用途】 消炎镇痛药甲氯芬那酸（Meclofenamic acid）等的中间体。
C 8 H 5 ClN 2 ，164.59
【英文名】 4-Chloroquinazoline
【性状】 白色针状结晶。mp 96～97℃。
【制法】 ①Schoenowsky H，Sachse B Z，Naturforch B.Anorg Chem，Org Chem，1982，37B（7）：907.②Clavier S，Rist Øystein，Hansen S，et al.Org Biomol Chem，2003，1：4248.
喹唑啉-4-酮（3）：于1 L烧杯中加入2-氨基苯甲酸（2）155 g（1.13 mol），甲酰胺170 g（3.8 mol），于100～134℃加热反应3 h，160～170℃加热2 h。其间不断搅拌以免结块。慢慢冷却后加入大量水洗，在研钵中研细，过滤，干燥，得白色针状结晶（3）143 g，mp 215～218℃（文献值215～216℃），收率86%。
4-氯喹唑啉（1）：于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入化合物（3）14.6 g（0.1 mol），五氯化磷30.0 g（0.144 mol），三氯氧磷120 mL，搅拌下加热回流2 h。反应液呈黄色透明液。减压蒸出三氯氧磷，剩余物中加入氯仿120 mL溶解，而后倒入250 mL冰水中，充分搅拌。慢慢滴加浓氨水，使pH始终保持在6～8。分出有机层，水层用氯仿提取3次。合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸出溶剂，得浅黄色固体。用石油醚重结晶，得白色针状结晶（1）12.5 g，mp 96～97℃，收率76.0%。
【用途】 抗肿瘤药吉非替尼（Gifetinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等的中间体。
C 10 H 8 Cl 2 N 2 O 2 ，259.10
【英文名】 2，4-Dichloro-6，7-dimethoxyquinazoline
【性状】 浅褐色固体。mp 174～176℃。
【制法】 彭柱伦，杨侃等.中国医药工业杂志，2000，31（9）：385.
于反应瓶中加入6，7-二甲氧基-1 H ，3 H -喹唑啉-2，4-二酮（2）60 g，三氯氧磷170 mL，搅拌下室温滴加 N ， N -二甲基苯胺25 mL。加完后加热回流反应4.5 h。减压蒸出过量的三氯氧磷。将剩余物冷后倒入冰水中，用甲苯提取3次。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂至干，得浅褐色固体（1）69.6 g，收率99.5%。
【用途】 抗球虫药物磺胺喹沙啉（Sulfaquinoxaline）等的中间体。
C 14 H 17 ClN 2 O 4 ，312.5
【英文名】 4-Chloro-6，7-di-（2-methoxyethoxy）quinazoline
【性状】 类白色固体粉末。mp 107～109℃。
【制法】 ①Lueth Anja，Loewe Werner.J Med Chem，2008，43（7）：1478.②李铭东，曹萌，吉民.中国医药工业杂志，2007，38（4）：257.
于安有搅拌器、回流冷凝器（顶部安氯化钙干燥管并与氯化氢、二氧化硫气体吸收装置相连）的反应瓶中，加入6，7-二-（2-甲氧基乙氧基）-4（3 H ）-喹唑啉酮（2）15 g（0.051 mol），氯化亚砜100 mL，而后加入DMF 0.5 mL，于50℃反应6 h。减压蒸出过量的氯化亚砜。加入干燥的苯30 mL，减压蒸出苯，并重复一次。剩余物中加入氯仿100 mL，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，得类白色固体粉末（1）14.2 g，收率89%，mp 107～109℃（文献值108～109℃）。
【用途】 口服抗肿瘤药盐酸埃洛替尼（Erlotinibhydrochloride）等的中间体。
C 5 HCl 2 N 3 ，173.99
【英文名】 3，6-Dichloropyrazine-2-carbonitrile
【性状】 黄褐色固体。mp 91～94℃。
【制法】 王欢，李行舟，钟武.中国医药工业杂志，2014，45（11）：1009.
于反应瓶中加入三氯氧磷37 mL（404.2 mmol），搅拌下分批加入6-溴-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺（2）20 g（90 mmol），慢慢滴加三乙胺17.1 mL（118.3 mmol），控制滴加速度，保持反应液不超过55℃。加完后于85～95℃继续搅拌反应3 h。冷至60～70℃，加入甲苯11 mL。将反应物倒入由甲苯40 mL，冰水80 mL的混合液中，搅拌后分出有机层，水层用甲苯提取。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄褐色固体（1）12.5 g，收率79%，mp 91～94℃。
【用途】 广谱抗病毒药法匹拉韦（Favipiravir）中间体。