下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
三、芳环侧链的卤化 |
|
C 8 H 7 Br 2 F，281.95
【英文名】 2，5-Dibromomethylfluorobenzene
【性状】 白色颗粒状固体。mp 99～100℃。
【制法】 关启明，徐小波，颜继忠，饶国武.中国医药工业杂志，2007，38（11）：763.
于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入NaBrO 3 10.7 g（7.13 mmol），水36 mL，搅拌溶解，加入2，5-二甲基氟苯（2）2，2 g（18 mmol）溶于乙酸乙酯36 mL的溶液。剧烈搅拌下再滴加NaHSO 3 7.48 g（7.1 mmol）溶于72 mL水的溶液，约20 min加完，加完后继续室温搅拌4 h。用乙醚多次萃取，合并有机相，用Na 2 S 2 O 3 溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，剩余物过硅胶柱分离[洗脱剂∶石油醚-乙酸乙酯（8∶1）]，得白色颗粒状固体（1）3.36 g，收率66%，mp 99～100℃。
【用途】 老年痴呆症临床诊断药FSB合成中间体。
C 7 H 6 O 2 ，122.12
【英文名】 m -Hydroxybenzaldehyde
【性状】 浅黄色结晶。mp 104～107℃。溶于热水、微溶于冷水、苯，可升华。
【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：79.
乙酸间甲苯基酯（3）：于反应瓶中加入氢氧化钠205 g（5 mol），水2 L配成溶液，再加入间甲基苯酚（2）540 g（5 mol），反应液呈棕色，搅拌溶解。加入1 kg碎冰，同时用冰盐浴冷却至0℃左右，迅速加入醋酸酐700 g，剧烈搅拌反应3 min。静置1 h，分出黄色油状物，弃去水层。油状物用5%的氢氧化钠溶液洗涤，再水洗至中性。无水硫酸镁干燥，过滤，得透明液体。减压蒸馏，收集100～106℃/2.0～2.66 kPa的馏分，得化合物（3）695 g，收率92%。
间羟基苯甲醛（1）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器（连接溴化氢吸收装置）、滴液漏斗的反应瓶中，加入四氯化碳1 L，化合物（3）450 g（3 mol），搅拌下加热至70～75℃，紫外灯照射下，慢慢滴加溴1000 g（6.25 mol）溶于2 L四氯化碳的溶液。控制滴加速度，以回流冷凝器中无溴的蒸气逸出为宜，约5 h加完。加完后继续反应1 h，而后蒸出四氯化碳至尽。冷却至40℃以下，得棕色液体二溴化物。
将重量为溴化物2倍的碳酸钙加入安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，再加入水，搅拌下加入溴化物，回流反应6 h。加入活性炭脱色0.5 h。趁热抽滤，滤液冷却后析出浅黄色针状结晶。抽滤，水洗，于60～80℃真空干燥，得类白色固体（1）245 g，mp 103～104℃，收率67%。
也可以用如下方法来合成[方永勤，陈群，张红军.精细化工，1996，13（6）：56]。
【用途】 抗癌药酚嘧啶（Hexamethylmelamine）、用于治疗各种休克及手术时低血压药物间羟胺（Aramine）等的中间体。
C 9 H 8 BrNO 5 ，290.07
【英文名】 Methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate
【性状】 淡黄色固体。mp 66～68℃。
【制法】 方峰，徐熙，冀亚飞.中国医药工业杂志，2008，39（12）：888.
于反应瓶中加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（2）19.1 g（97.9 mmol），四氯化碳100 mL，过氧化苯甲酰3.1 g（12.8 mmol），搅拌下加热回流，慢慢滴加溴7.5 mL（146.2 mmol），并用125 W的紫外灯照射。约1 h加完溴，继续在光照下回流反应24 h。冷至室温，加入100 mL二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得淡黄色固体（1）24.5 g，收率91%，mp 66～68℃。
【用途】 抗癌药来那度胺（Lenalidomide）等的中间体。
C 8 H 5 BrO 2 ，213.03
【英文名】 3-Bromophthalide， 3-Bromo-1（3 H ）-isobenofuranone
【性状】 类白色或浅黄色固体，mp 78～80℃。bp 157～162℃/1.3 kPa。
【制法】 Koten I A，Sauer R J.Org Synth，1973，Coll Vol 5：145.
于反应瓶中加入苯酞（2）10 g（0.075 mol），NBS 13.3 g（0.075 mol），四氯化碳200 mL，一粒沸石，加热回流30 min。用100 W的灯泡照射，反应瓶底部的NBS全部消失，固体物浮于液面，表明反应结束。过滤除去生成的丁二酰亚胺，减压浓缩至15～20 mL，冷却。抽滤，得化合物（1）粗品12～13 g，收率75%～81%。mp 74～80℃。用环己烷重结晶，得无色片状结晶，mp 78～80℃。
【用途】 酞氨苄青霉素（Talampicillin）和苯噻啶（Pizotifen）等的中间体。
C 7 H 5 ClO，140.57
【英文名】 p -Chlorobenzaldehyde
【性状】 白色结晶。mp 47.5℃，bp 213～214℃，72～75℃/0.4 kPa。易溶于乙醇、乙醚、苯、可溶于水、丙酮。能随水蒸气挥发。
【制法】 段行信.实用精细有机合成手册.北京：化学工业出版社，2000：70.
于反应瓶中加入对氯甲苯（2）126.5 g（1.0 mol），PCl 5 3.8 g，加热至160～170℃，在100 W的白炽灯照射下迅速通入干燥的氯气，直至增重55～66 g，约需4～5 h，生成黄色氯化物。将其加入400 mL浓硫酸中，于60℃搅拌反应1 h。转入分液漏斗中放置过夜。将下层液体（上层蜡状物弃去）加入2 kg碎冰中，趁冷抽滤，冷水洗涤。将固体物溶于乙醚中，以2%的氢氧化钠溶液洗涤除去对氯苯甲酸（酸化后可回收约20 g苯甲酸）。回收乙醚后减压蒸馏，收集108～111℃/3.3 kPa的馏分，冷后固化，得化合物（1）76～84 g，收率54%～60%，mp 46～47℃。
【用途】 镇静助眠类药物氯美扎酮（Chlormezanone）等的中间体。
C 13 H 11 Br，247.13
【英文名】 Bromodiphenylmethane
【性状】 淡黄色固体。mp 45℃，bp 180～190℃/2.67 kPa。
【制法】 王国喜，彭聪虎，李淑君，杜惠等.中国医药工业杂志，2001，32（1）：3.
于反应瓶中加入二苯甲烷（2）252 g，搅拌加热至85℃，光照下慢慢滴加溴250 g，于140℃加热反应2 h。冷却，抽出其中的溴化氢，以饱和碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，收集180～190℃/2.67 kPa的馏分，得浅黄色液体（1）330 g，收率89.1%。冷后固化。
【用途】 钙拮抗剂桂利嗪（Cinnarizine）等的中间体。
C 8 H 8 O 3 S，184.21
【英文名】 p -Methylsulfonylbenzaldehyde， p -Formylphenyl methyl sulfone
【性状】 白色固体。mp 157～159℃。
【制法】 Kidol D A A，Wright D E.J Chem Soc，1962：1420.
于反应瓶中加入对甲砜基甲苯（2）170 g（1.0 mol），搅拌下加热至170～175℃，用200 W的钨灯照射，慢慢滴加溴320 g（2.0 mol），约5 h加完。控制滴加速度，以不使溴蒸气逸出为宜。加完后继续搅拌反应0.5 h。稍冷后倒入冰水中，析出固体。抽滤，得二溴化物365 g，mp 136～138℃。
将二溴化物加入20%的硫酸1600 mL中，于105～107℃搅拌反应5～6 h。趁热倒入烧杯中，冷却后析出固体。抽滤，水洗，再以2%的氢氧化钠水溶液浸泡，抽滤，水洗，干燥，得化合物（1）120 g，mp 157～159℃，总收率75%。
【用途】 抗菌剂甲砜霉素（Thiamphenicol）等的中间体。
C 6 H 7 ClN 2 ，142.5
【英文名】 2-（Chloromethyl）-5-methylpyrazine
【英文名】 棕色油状液体。溶于乙醚、氯仿、苯，微溶于水。
【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：119.
于反应瓶中通入氮气，加入2，5-二甲基吡嗪（2）54.1 g（0.5 mol），四氯化碳600 mL，蒸馏除水。冷至室温，加入 N -氯代丁二酰亚胺（NCS）68.1 g（0.51 mol），过氧化苯甲酰0.5 g，加热至回流。搅拌反应16 h。冰水浴冷至0℃，滤去析出的固体，滤饼用四氯化碳洗涤，合并滤液和洗液，氮气保护下减压除溶剂，得棕色油状（1）58.5 g，收率82%。
【用途】 降血糖药格列吡嗪（Glipizide）的中间体。
C 10 H 9 BrN 2 O，253.10
【英文名】 6-Bromomethyl-2-methylquinazolin-4（3 H ）-one
【性状】 固体。
【制法】 刘冲，吴范宏，周其林.中国医药工业杂志，2001，32（6）：270.
于反应瓶中加入2，6-二甲基-3，4-二氢-4-氧代喹唑啉（2）1.0 g，NBS 1.06 g，过氧化苯甲酰20 mg，氯仿120 mL，搅拌下加热至50℃，用250 W红外灯照射反应6 h。冷至室温，过滤，氯仿洗涤。减压浓缩，剩余物用乙醇重结晶，得化合物（1）0.93 g，收率65%。
【用途】 抗癌药物雷替曲塞（Raltitrexed）中间体。
C 18 H 19 BrO 2 ，347.25
【英文名】 t -Butyl 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate
【性状】 类白色结晶。mp 102℃。
【制法】 林迎明，刘素云.中国医药工业杂志，2006，37（5）：306.
4'-甲基-2-联苯甲酸叔丁酯（3）：于反应瓶中加入4'-甲基联苯-2-甲酸（2）10 g（0.05 mol），叔丁醇20 mL（0.045 mol）和二氯甲烷40 mL，搅拌下于0℃滴加DCC 10 g（0.05 mol）溶于20 mL二氯甲烷的溶液。加完后室温反应24 h，抽滤，滤液依次用10%氢氧化钠溶液（30 mL）和水（30 mL）洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液蒸干，用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体（3）11.38 g，收率90%，mp 51～53℃（文献收率86.1%，mp 51～53℃）。
4'-溴甲基-2-联苯甲酸叔丁酯（1）：于反应瓶中加入化合物（3）9.13 g，NBS 6.06 g，过氧化苯甲酰0.5 g，氯仿360 mL，搅拌回流反应6 h。冷却，过滤，少量氯仿洗涤。减压蒸出溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得类白色结晶（1）9.57 g，收率81%。mp 102℃。
【用途】 抗高血压药物替米沙坦（Telmisartan）的合成中间体。
C 14 H 10 BrN，272.15
【英文名】 2-Cyano-4'-bromomethylbiphenyl
【性状】 白色结晶。mp 116～121℃。
【制法】 贾庆忠，马桂林，黎文志等.中国医药工业杂志，2001，32（9）：385.
于反应瓶中加入2-氰基-4'-甲基联苯（2）12.5 g，NBS 11.5 g，过氧化苯甲酰1.1 g，四氯化碳390 mL，搅拌下加热回流反应3 h。冷却，过滤，四氯化碳洗涤。减压蒸出溶剂，冷却，得化合物（1）12 g，收率71%。
【用途】 抗高血压药缬沙坦（Valsartan）中间体。
C 5 H 5 ClO 3 ， 148.5
【英文名】 4-（Chloromethyl）-5-methyl-1，3-dioxol-2-one
【性状】 浅黄色油状液体。bp 91～93℃/0.266 kPa。溶于乙醚、氯仿、苯、乙酸乙酯、丙酮，有恶臭味。
【制法】 ①Sakamoto F，Ikeda S，Tsukamoto G.Chem Pharm Bull，1984，32（6）：2241.②李培成，张小余，闵其刚.精细化工中间体，2001，39（1）：16.
4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（3）：于反应瓶中加入4，5二-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（2）50 g（0.44 mol），二氯甲烷350 mL，加热至40℃，搅拌下滴加氯化硫酰67 g（0.5 mol），保持在40～42℃约1 h加完，同温下继续反应1 h。减压蒸去溶剂，而后收集45～48℃/0.266 kPa的馏分，得无色油状化合物（3）41.2 g，收率65%。
4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（1）：将上面的油状物（3）于90℃反应2 h，生成浅黄色油状物，减压蒸馏，收集91～93℃/0.266 kPa的馏分，得浅黄色油状化合物（1）35.1 g，收率85%。
【用途】 杀星类抗菌药普卢利沙星（Prulifloxacin）等的中间体。
C 10 H 7 NO 2 ，173.17
【英文名】 Quinoline-2-carboxylic acid， Quinaldinic acid
【性状】 白色或浅黄色结晶性粉末。mp 155～157℃。溶于热水、乙醇、碱溶液和苯，微溶于冷水。
【制法】 Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.LongmanLondon and New York.Fourth edition，1978：824.
2-三溴甲基喹啉（3）：于反应瓶中加入粉状无水醋酸钠50 g（0.61 mol），冰醋酸100 g，2-甲基喹啉（2）14 g（0.1 mol），油浴加热至70℃。搅拌下慢慢滴加溴48 g（0.3 mol）溶于100 g冰醋酸的溶液，约15 min加完。加完后加热至沸反应30 min。冷却后倒入冰水中。抽滤，水洗，于100℃干燥，得（3）粗品36 g，收率95%。乙醇或冰醋酸中重结晶后，mp 128℃。
喹啉-2-甲酸（1）：将上述化合物（3）置于过量的稀硫酸（1∶10）中，加热回流，直至取出少量反应液中和后不生成未反应的溴化物为止。冷却，中和。而后加入过量的硫酸铜溶液。抽滤析出的浅绿色的铜盐，水洗。将铜盐悬浮于热水中，通入硫化氢气体。反应完后滤去硫化铜。滤液减压浓缩至干。剩余物用冰醋酸重结晶，得到几乎定量的（1），mp 157℃。
【用途】 医药中间体，其喹啉-多胺类衍生物具有很好的生物学功能。
C 6 H 6 ClN，127.57
【英文名】 2-Chloromethylpyridine
【性状】 液体。bp 73～76℃/1.33 kPa，45～47℃/67 Pa。不稳定。
【制法】 Mathes W，et al.Angew Chem，1963，75：235.
于反应瓶中加入无水四氯化碳800 g，2-甲基吡啶（2）100 g（1.07 mol），搅拌下加入无水碳酸钠130 g，加热至58～60℃。用白炽灯泡照射反应瓶，慢慢通入氯气105 g，保持反应液温度在60～65℃，约6 h通完。而后继续反应30 min。冷至30℃，慢慢加入适量的水以使碳酸钠溶解。用氢氧化钠溶液调至pH8～9，静置分层。分出有机层，用20%的盐酸提取一次，再用15%的盐酸提取两次，合并盐酸溶液，测定纯度备用。收率60%。
【用途】 医药马来酸氯苯那敏（Chlorpheniramine maleate）的中间体，也是植物生长调节剂吡啶醇的中间体。
C 8 H 6 BrN，196.05
【英文名】 α -Bromophenylacetonitrile
【性状】 低熔点固体。mp 29℃，bp 240℃（242℃，分解），132～134℃/1.6 kPa，74～76℃/66.7 Pa。易溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿和一般有机溶剂，微溶于水。
【制法】 李和平.含氟、溴、碘精细化学品.北京：化学工业出版社，2010：38.
于反应瓶中加入苯乙腈（2）350 g，加热至105～110℃，搅拌下慢慢滴加溴480 g，滴加过程中有溴化氢气体产生，注意吸收，约5 h加完。加完后继续保温搅拌反应2 h。减压精馏，收集89～92℃/6.06 kPa的馏分，得化合物（1）。
【用途】 抗抑郁药米氮平（Mirtazapine）的重要中间体。