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十三、硝基、肟、叠氮、偶氮等含氮化合物的还原 |
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C 10 H 13 NO 3 ，195.22
【英文名】 3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid
【性状】 白色结晶。
【制法】 ①刘晓玲，杜淑英，盛寿日等.应用化学，2005，22（2）：222.②徐文芳，郁有农等.中国医药工业杂志，2011，32（2）：80.
于氢化反应瓶中加入醋酸100 mL，甲醇5 mL，化合物（2）2.25 g（0.01 mol），10%的Pd-C催化剂适量，通入氢气，直至不再吸收氢气为止。抽滤回收催化剂，滤液浓缩，得红色油状物。过硅胶柱纯化，以石油醚-乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得白色结晶（1）2.37 g，收率81%，mp 235～236℃。
【用途】 急性白血病、恶性黑色素瘤病治疗药乌苯美司（Benstatin）的合成中间体。
C 14 H 21 NO 6 ，299.32
【英文名】 Methyl 2-amino-4，5-（2-dimethoxyethoxy）-benzoate
【性状】 亮黄色结晶。mp 60～62℃。
【制法】 ①Allan W，Brawner F M，et al.Bioorganic ＆ Medinical Chemitry Letters，2002，12（20）：2893，2898.②李铭东，曹萌，吉民.中国医药工业杂志，2007：38（4）：257.
于安有搅拌器的反应瓶中加入2-硝基-4，5-（2-甲氧基乙氧基）-苯甲酸甲酯（2）50.1 g（0.15 mol），无水乙醇1000 mL，Raney Ni催化剂50 g。用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。于室温常压下反应12 h。滤去催化剂。滤液减压浓缩至干，剩余物用异丙醇重结晶，得亮黄色结晶（1）38.6 g，收率86%，mp 60～62℃。
【用途】 抗癌药物盐酸艾洛替尼（Erlotinib hydrochloride）中间体。
C 17 H 23 N 3 O，285.39
【英文名】 4-[2-[（4-Aminophenethyl）（methyl）amino]ethoxy]benzeneamine
【性状】 结晶固体。mp 73～74℃。
【制法】 葛宗明，董艳梅等，中国医药工业杂志，2003，34（2）：161.
于氢化装置中加入1-（4'-硝基苯氧基）-2-[ N -（4'-硝基苯乙基）- N -甲基氨基]乙烷（2）40 g（0.116 mol），甲醇800 mL，10%的Pd-C催化剂20 g，按照氢化反应的常规方法，于氢气压力3.92 kPa下进行反应，约3 h后，不再吸收氢气。滤出催化剂，甲醇洗涤。减压蒸出溶剂，得粗品（1）。用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得纯品（1）27 g，mp 73～74℃，收率81.7%。
【用途】 抗心律失常药多非利特（Dofetilide）中间体。
C 9 H 10 N 2 O，162.19
【英文名】 6-Amino-3，4-dihydroquinolin-2-（1 H ）-one
【性状】 淡黄色结晶。mp 174～175℃。
【制法】 吴纯鑫，戴立言等.中国医药工业杂志，2004，35（9）：522.
于氢化装置中加入6-硝基-3，4-二氢-2（ H ）-喹诺啉酮（2）8.1 g（0.042 mol），无水乙醇150 mL，5%的Pd-C催化剂2 g，依次用氮气和氢气置换2次，于常温、常压下进行反应，TLC跟踪反应的进行。反应结束后，滤出催化剂，乙醇洗涤。减压浓缩至干，得化合物（1）6.7 g，收率98.1%。
【用途】 医药中间体，可用于强心剂、心血管等药物的合成。
C 8 H 8 N 2 OS，180.22
【英文名】 2-Mercapto-5-methoxy-1 H -benzimidazole
【性状】 白色粉末。mp 263～264℃。
【制法】 刘雅茹，冯雪松.广东药学院学报，2006，22（1）：39.
于反应瓶中加入化合物（2）21.5 g（0.125 mol），20%的氢氧化钠溶液10 mL，无水乙醇50 mL，搅拌下加热至沸。分批加入锌粉32.5 g（0.497 mol），每批约2.5 g。反应过程中保持反应体系沸腾，加完后继续反应1 h。反应液由红色几乎变为无色。趁热过滤，滤饼用热乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，得化合物（3）的溶液。加入乙基黄原酸钾26.2 g（0.166 mol），回流反应6 h。活性炭脱色后，过滤。将反应物倒入冰水中，用盐酸调至pH3，静置。过滤，干燥。用异丙醇-乙醇（1∶3）重结晶，得白色粉末（1）18.6 g，收率80%，mp 263～264℃。
【用途】 胃病治疗药奥美拉唑（Omeperazole）中间体。
C 8 H 6 F 2 N 2 OS，216.21
【英文名】 2-Mercapto-5-difuloromethoxy-1 H -benzimidazole
【性状】 白色粉末。mp 251～253℃。
【制法】 ①刘德龙，王苏惠，刘蕴，戴桂元.徐州师范大学学报，2003，21（3）：36.②柳海杰，王秋芬，王勇.济南大学学报，2011，25（2）：179.
于反应瓶中加入化合物（2）4 g（0.02 mol），95%的乙醇50 mL，而后加入80%的水合肼2.25 g（0.04 mol），Raney Ni 0.2 g，于60℃搅拌反应2 h。再加入Raney Ni 0.2 g，回流反应4 h。滤去催化剂，得化合物（3）的溶液。滤液中加入乙基黄原酸钾4.2 g（0.026 mol），于80℃反应4 h。滤去，将反应物倒入200 mL水中，生成大量黄色沉淀。用盐酸调至pH3，变为白色固体。过滤，水洗至中性，滤饼溶于适量氢氧化钠溶液中，活性炭脱色，再重复上述操作，得白色粉末（1）4.07 g，收率94%，mp 251～253℃。
【用途】 抗酸及抗溃疡药泮托拉唑（Pantoprazole）等的中间体。
C 7 H 8 N 2 O，136.15
【英文名】 2，4-Diaminobenzaldehyde
【性状】 黄色结晶。mp 151.5～152.5℃。
【制法】 张精安，尹文清等.中国医药工业杂志，2002，33（6）：272.
于反应瓶中加入化合物（2）8.3 g（0.05 mol），活性炭4.5 g，六水合三氯化铁1.0 g（3.7 mmol），甲醇100 mL，搅拌下加热回流。于40 min滴加85%的水合肼8.8 g（0.15 mol），加完后继续回流反应2 h，至反应液的黄色完全消失。冷却，过滤，少量甲醇洗涤。减压蒸馏至干，加入120 mL水，活性炭回流脱色20 min。趁热过滤，冷冻，析出黄色结晶。抽滤，干燥，得化合物（1）5.1 g，收率75%，mp 151.5～152.5℃。
【用途】 抗真菌药氟康唑（Fluconazole）等的中间体。
C 13 H 11 ClFNO，251.69
【英文名】 3-Chloro-4-（3-fluorobenzyloxy）aniline
【性状】 浅黄色固体。mp 74～78℃。
【制法】 季兴，王武伟，徐贯虹等.中国医药工业杂志，2009，40（11）：801.
于反应瓶中加入3-氯-4-（3-氟苄氧基）硝基苯（2）2.0 g（7.1 mmol），THF 40 mL，搅拌溶解。加入新制备的Raney Ni 0.8 g，室温搅拌下慢慢滴加85%的水合肼1.25 g（21.3 mmol），加完后于40℃继续搅拌反应40 min。滤去催化剂，滤液减压浓缩，得浅黄色固体（1）1.71 g，收率96%，mp 74～78℃。
【用途】 抗癌药拉帕替尼（Lapatinib）等的中间体。
C 13 H 12 N 2 O，212.25
【英文名】 3，4-Diaminobenzophenone
【性状】 白色固体。mp 105～106℃。溶于乙醇、稀酸、不溶于水。
【制法】 刘祥宜，朱建民.江苏化工，2002，30（3）：35.
于反应瓶中加入甲醇200 mL，4-氨基-3-硝基二苯酮（2）24.2 g（0.1 mol），搅拌下溶解后，加入10%的Pd-C催化剂1 g，于30℃滴加85%的水合肼13 g，加完后回流反应1 h。减压蒸出甲醇，剩余物加入300 mL水，于20℃搅拌1 h。过滤，水洗，干燥，得（1）19 g，收率90%，mp 105～106℃。
【用途】 广谱驱肠虫药甲苯咪唑（Mebendazole）等的中间体。
C 10 H 12 ClNO 2 ，213.66
【英文名】 β -Aminomethyl- p -chlorohydrocinnamic acid，Baclofen
【性状】 白色结晶性粉末，无臭。难溶于水，甲醇，乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿及苯。mp 200℃（分解）。
【制法】 ①孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：74.②江淼，谌志华，邹志芹等.中国医药工业杂志，2010，41（6）：407.
4-对氯苯基吡咯烷酮-2（3）：于反应瓶中加入4-硝基-3-对氯苯基丁酸乙酯（2）5.2 g（0.019 mol），乙醇30 mL，溶解后加入Raney Ni 0.5 g，室温常压下用氢气还原。还原结束后滤去催化剂。蒸去乙醇，剩余物用乙醚洗涤，得无色结晶（3）3.2 g，收率85%，mp 83～85℃。
β -氨甲基-对氯氢化肉桂酸（1）：将上述化合物（3）9.5 g（0.049 mol）溶于17%的盐酸40 mL中，于浴温130～140℃加热反应20 h。红褐色反应液用活性炭脱色后，滤液减压浓缩至干，得粗品盐酸盐11.5 g。将其溶于150 mL蒸馏水中，过离子交换柱（IR45，OH型），用3 L水洗脱。滤液减压浓缩，得无色结晶6 g，再用水-乙醇重结晶，得4.7 g纯品（1），收率46%，mp 189～191℃。
【用途】 中枢神经抑制剂巴氯芬（Baclofen）原料药。
C 5 H 14 N 2 ，102.18
【英文名】 2，2-Dimethylpropane-1，3-diamine
【性状】 无色液体。bp 151～153℃。其盐酸盐为白色结晶，mp 256～257℃。
【制法】 方法1 王亚平，苏俊等.中国医药工业杂志，1989，20（9）：229.
于高压反应釜中加入2，2-二甲基-1，3-二硝基丙烷（2）10 g（0.06 mol），60%的甲醇100 mL，醋酸20 mL，Raney Ni催化剂6 g，排除空气，通入氢气。于40～50℃、氢气压力0.6 MPa下进行还原反应7 h。冷却，过滤，减压蒸出甲醇。剩余物用50%的氢氧化钠溶液调至碱性。用苯提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出苯后，减压蒸馏，收集68～72℃/2.6 kPa的馏分，得化合物（1）2.7 g，收率42%。
方法2 黄强，孙梅贞等.中国医药工业杂志，1990，21（10）：466.
于安有搅拌器。温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入铁粉93 g，水80 mL，浓盐酸2 mL，搅拌下加热至微沸腾10 min。于100～108℃交替加入化合物（2）20 g（0.12 mol）和浓盐酸30 mL。加完后保温继续搅拌反应3 h。趁热过滤，滤液中加入固体氢氧化钠至饱和。乙醚提取，无水氯化钙干燥。过滤，蒸出乙醚后继续蒸馏，收集158～162℃的馏分，得化合物（1）7.5 g，收率60%。
【用途】 药物、有机合成中间体。
C 7 H 6 ClNO 2 ，171.58
【英文名】 2-Amino-6-chlorobenzoic acid
【性状】 类白色固体，mp 148～159℃，溶于水和乙醇。
【制法】 Andrews B D，et al.Australian Journal of Chemistry，1972，25：639.
于反应瓶中加入铁粉10 g，氯化铵10 g，水100 mL。搅拌下加热至70～80℃，慢慢滴加由2-氯-6-硝基苯甲酸（2）8，0 g（0.04 mol）溶于10%的氢氧化钠30 mL配成的溶液。加完后快速搅拌回流反应3 h。冷后滤出铁泥，滤液用盐酸调至pH3～4，减压浓缩后析出土黄色固体。过滤，干燥，得（1）5.6 g，收率81.6%，乙醇重结晶，mp 146～150℃。
【用途】 抗生素类药物双氯西林钠（Dicloxacillin sodium）等的合成中间体。
C 13 H 11 N 3 O 4 ，273.25
【英文名】 Pomalidomide，4-Amino- N -（2，6-dioxo-3-piperidyl）isoindoline-1，3-dione
【性状】 黄色固体。mp ＞300℃。
【制法】 唐玫，吴晗，张爱英等.中国医药工业杂志，2009，40（10）：721.
于反应瓶中加入4-硝基- N -（2，6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺（2）1.21 g（4 mmol），铁粉2.2 g（16 mmol），浓盐酸50 mL，室温搅拌反应3 h。用饱和碳酸氢钠溶液调至pH8，二氯甲烷提取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，剩余物过硅胶柱纯化，以二氯甲烷-甲醇（80∶20）洗脱，得黄色固体（1）0.76 g，收率69.4%，mp ＞300℃。
【用途】 抗肿瘤药物泊马度胺（Pomalidomide）原料药。
C 6 H 5 ClFN，145.56
【英文名】 3-Chloro-4-fluoroaniline
【性状】 类白色结晶。mp 44℃（45～47℃），bp 227～228℃。溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂，不溶于水。
【制法】 黄庆云，曹霞.中国医药工业杂志，1991，22（8）：368.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入铁屑14 g（0.25 mol），水70 mL，氯化铵适量，3-氯-4-氟硝基苯（2）17.55 g（0.1 mol），加完后搅拌升温回流2.5 h。水蒸气蒸馏，至无油状物滴出为止。馏出油状物冷后固化，抽滤，干燥，得粗品（1）13.1 g，收率90%，mp 41～44℃。
【用途】 抗菌药诺氟沙星（Norfloxacin）等的中间体。
C 9 H 13 N，135.21
【英文名】 2，4，6-Trimethylaniline，2，4，6-Trimethylbenzenamine
【性状】 淡黄色油状液体。mp -5℃，bp 228～232℃。溶于乙醇、乙醚，微溶于水。其硫酸盐为白色针状结晶，mp 163～165℃。
【制法】 周锡瑞，李萍等.中国医药工业杂志，1989，20（4）：147.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入水240 mL，氯化铵14 g，铁粉120 g，搅拌下加热至80℃使铁粉活化。冷至室温，加入2，4，6-三甲基硝基苯（2）60 g（0.364 mol），慢慢升温至100℃左右，剧烈搅拌反应1.5 h。冷至室温，过滤，滤饼水洗数次。合并滤液和洗涤液，用20%的硫酸调至pH1～2，水蒸气蒸馏以除去未反应的原料。剩余液用40%的氢氧化钠调至pH10，继续水蒸气蒸馏，分出油层，得粗品（1）。用20%的硫酸调至pH1～2，减压浓缩，得白色固体（1）的硫酸盐。用水重结晶，得化合物（1）的硫酸盐36 g，mp 163～165℃，收率54%。
【用途】 解痉药间三甲均苯三酚（2，4，6-Trimethylphloroglucinol）中间体。
C 6 H 6 Cl 2 N 2 ，177.03
【英文名】 4，5-Dichlorobenzene-1，2-diamine
【性状】 银白色鳞片状结晶。mp 158～164℃。
【制法】 李荀，胡清萍，崔学桂等.中国医药工业杂志，2004，35（8）：454.
于反应瓶中加入水100 mL，冰醋酸1 mL，铁粉10 g，搅拌下加热至沸。10 min后，加入4，5-二氯-2-硝基苯胺（2）3.7 g（17.9 mmol）溶于30 mL乙醇的溶液。回流反应2 h后，加入少量无水亚硫酸钠。冷却，用10%的碳酸钠溶液调至pH8～9。过滤，热乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸出乙醇后，冷却，过滤，水洗，干燥。得化合物（1）2.9 g，收率91%。
【用途】 药物利可替奈（Licostinel）等的中间体。
C 5 H 6 N 2 ，94.12
【英文名】 4-Aminopyridine
【性状】 针状结晶。mp 158～160℃。
【制法】 任勇，刘静，华维一.化学试剂，1998，20（4）：240.
于反应瓶中加入醋酸300 mL，30%的双氧水150 mL，解热至70℃，慢慢加热吡啶（2）120 g，保温反应2.5 h。再加入30%的双氧水105 mL，保温反应5 h。减压蒸出溶剂，剩余物中加入氯仿100 mL，少量碳酸钠中和，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得浅黄色油状物（3）粗品，直接用于下一步反应。
冰浴冷却下向上述化合物（3）中慢慢加入浓硫酸，先固化，随后搅拌下继续滴加硫酸直至溶解。加入由发烟硝酸250 mL和200 mL硫酸配成的混酸，于85～90℃反应5 h。放置过夜，冷却下用45%的氢氧化钠中和至pH7。过滤，滤饼用500 mL氯仿分三次洗涤，滤液用氯仿提取3次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄色固体（4）138 g，收率64.9%，mp 161～163℃。
取化合物（4）4.0 g，加入30 mL醋酸，5 g还原铁粉、1.0 g氯化铵。于100℃搅拌反应1 h。再加入3 g铁粉继续保温反应2 h。改为蒸馏装置，蒸出110℃之前的馏分，再减压蒸馏，得黑色黏稠物。用稀氢氧化钠中和至碱性，过滤，水洗。滤液以乙醚提取，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得淡黄色固体（1）2.3 g，收率85.6%。用苯重结晶，得针状结晶，mp 158～160℃。
【用途】 降压药吡那地尔（Pinacidil）等的中间体。
C 8 H 6 N 2 O 2 ，12.15
【英文名】 5-Aminophthalimide，5-Aminoisoindoline-1，3-dione
【性状】 黄色结晶。mp 294℃。
【制法】 刘丹，孟艳秋.中国医药工业杂志，2004，35（6）：330.
于反应瓶中加入浓盐酸300 mL，水150 mL，氯化亚锡84 g，搅拌下加入40硝基邻苯二甲酰亚胺（2）20 g（0.104 mol）。加热至50℃，固体完全溶解，随后反应液变混，析出结晶。冷至0℃，过滤，滤饼用热水洗涤，干燥，得黄色结晶（1）15 g，收率88%。
【用途】 抗抑郁药西酞普兰（Citalopram）中间体。
C 8 H 14 N 4 O，182.23
【英文名】 4-Amino-1-methyl-3-propyl-1 H -pyrazole-5-carboxamide
【性状】 白色针状结晶。mp 98～191℃。
【制法】 申静，尤聪超等.中国医药工业杂志，2000，31（9）：420.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入1-甲基-4-硝基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺（2）21.2 g（0.1 mol），乙醇200 mL，氯化亚锡二水合物113 g，搅拌下回流反应1.5 h。冷至室温，用25%的氢氧化钠调至pH9，滤出白色沉淀。滤液用二氯甲烷提取（500 mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸出溶剂，剩余物加入乙醚并研磨，析出固体。过滤，得粗品（1）。无水乙醚重结晶，得白色针状结晶（1）12.9 g，mp 98～191℃，收率71%。
【用途】 磷酸二酯酶抑制剂西地那非（Sildenafil）等的中间体。
C 7 H 7 NO 2 ，137.14
【英文名】 p -Aminobenzoic acid
【性状】 白色结晶。mp 186℃。
【制法】 张斌，许莉勇.浙江工业大学学报，2004，32（2）：143.
于反应瓶中加入对硝基苯甲酸（2）4.0 g（0.024 mol），锡粉8.0 g，浓盐酸20 mL，加热搅拌回流。30 min后，反应体系基本呈透明状。稍冷后将反应物倒入烧杯中，用浓氨水调至pH8，生成氢氧化锡沉淀。抽滤，水洗，水溶液用醋酸调至pH6，生成白色沉淀。冰水浴冷却，抽滤，水洗，干燥，得白色化合物（1）2.5 g，收率76%，mp 184℃。
【用途】 麻醉药与麻醉辅助用药苯佐卡因（Benzocaine）等的中间体。
C 9 H 11 NO 3 ，181.19
【英文名】 Methyl 5-amino-2-methoxybenzoate
【性状】 棕黄色油状液体。
【制法】 王庆河，王千里.中国医药工业杂志，2003，34（7）：314.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入二水合氯化亚锡79 g，浓盐酸250 mL，搅拌下室温分批加入2-硝基-5-甲氧基苯甲酸甲酯（2）21.1 g（0.1 mol）。加完后室温搅拌反应30 h。用饱和氢氧化钠调至pH7，再用饱和碳酸钠溶液调至pH10。乙酸乙酯提取（200 mL×3），合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，得化合物（1）15.7 g，收率86.7%。
【用途】 抗糖尿病新化合物KRP-297的中间体。
C 23 H 21 N 3 O 2 ，371.44
【英文名】 Ethyl 2-[[（2'-cyanobiphenyl）-4-yl]methyl]-amino-3-aminobenzoate
【性状】 白色结晶。mp 104～105℃。
【制法】 曹日辉，钟庆华，彭文烈等.中国医药工业杂志，2003，34（9）：425.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入无水乙醇200 mL，化合物（2）41.6 g（0.103 mol），氯化亚锡二水合物112.4 g，搅拌下加热回流反应2 h。减压蒸出乙醇至干，剩余物溶于500 mL乙酸乙酯中，冰浴冷却。进行慢慢滴加14%的氢氧化钠溶液至pH11～12。分出有机层，水层用乙酸乙酯提取。合并有机层，水洗。用12%的盐酸调至pH2～3。过滤，干燥，得粗品。将粗品溶于200 mL水中，用饱和碳酸钠调至pH11～12，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得化合物（1）28.4 g，mp 104～105℃，收率78%。
【用途】 高血压治疗药坎地沙坦酯（Candesartan）中间体。
C 5 H 5 N 3 O 4 ，171.11
【英文名】 5-Aminoorotic acid
【性状】 mp ＞300℃。
【制法】 陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：431.
于反应瓶中加入水15 L，于30℃加入连二亚硫酸钠13.47 kg（77.4 mol），搅拌下慢慢加入硝基乳清酸（2）1.238 kg（5.55 mol），控制内温不超过60℃。加完后冷至30～33℃，保温反应1 h。于30 min内慢慢加入浓盐酸3.937 kg，30～33℃搅拌30 min。静置，过滤，水洗至中性。干燥，得化合物（1）0.817 kg，收率86%。
【用途】 抗凝血药莫哌达醇（Mopidamol）等的中间体。
C 7 H 7 NO，121.13
【英文名】 p -Aminobenaldehyde
【性状】 浅黄色固体。mp 68～70℃。
【制法】 袁产生，杨玉龙，刘振和等.中国医药工业杂志，1991，22（11）：513.
于1 L烧杯中加入蒸馏水40 mL，九水硫化钠3.65 g（0.0152 mol），硫黄粉1.88 g（0.0586 mol），氢氧化钠2.5 g（0.0625 mol），搅拌下于80℃搅拌反应1 h，备用。
于安有搅拌器的反应瓶中，加入95%的乙醇400 mL，对硝基甲苯（2）6.25 g（0.0456 mol），DMF 0.15 mL，尿素1 g，搅拌下加热回流，滴加上面制备的多硫化钠溶液，约1.5～2 h加完。加完后继续搅拌回流反应1.5 h。水蒸气蒸馏，收集馏出液130 mL。剩余液体趁热过滤，冷却后析出黄色结晶。用乙醚提取（30 mL×3），合并乙醚层，回收乙醚后，真空干燥，得淡黄色固体（1）4.6 g，收率83.3%，mp 69～71℃。
【用途】 抗菌药甲氧苄胺嘧啶（Trimethoprim）、结核病治疗药物胺苯硫脲（Thioacetazone）等的中间体。
C 6 H 6 N 2 O 3 ，154.13
【英文名】 2-Amino-4-nitrophenol
【性状】 橙色棱状结晶。mp 142～143℃，176～177℃，195～198℃（分解）。含结晶水的mp 80～90℃。溶于酸、醇、醚，稍溶于水。
【制法】 方法1 魏启华，梁燕波.徐州师范大学学报：自然科学版，1999，17（4）：35.
于反应瓶中加入水30 mL，2，4-二硝基苯酚（2）13.4 g，搅拌下加热至80℃，滴加新制备的多硫化钠水溶液（由氢氧化钠10.94 g、水30 mL，硫黄粉8.738 g搅拌加热而成），控制滴加速度，反应液温度控制在90℃。加完后继续搅拌反应30 min，生成紫褐色反应液。继续反应15 min后，冷却，过滤。滤饼用水重结晶，得黄棕色棱柱型结晶（1）7.75 g，收率68%，mp 84～85℃（含结晶水），干燥后mp 141～143℃。
方法2 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：72.
于安有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应瓶中，加入水2.5 L，2，4-二硝基苯酚（2）300 g（1.63 mol），氯化铵600 g（11.2 mol），浓氨水100 mL，加热至85℃。冷至75℃时，慢慢加入60%的硫化钠溶液700 g（5.4 mol），约1.5 h加完。加入过程中保持内温80～85℃，加完后继续搅拌反应15 min。趁热过滤。滤液冷却过夜，滤出析出的固体。将固体物溶于1.5 L沸水中，用冰醋酸调至pH 4～5，活性炭脱色后，自然冷至室温，析出棕色结晶。抽滤，水洗，真空干燥，得（1）160～167 g，收率64%～67%。用热水重结晶，mp 143～143℃。
【用途】 抗心绞痛药物醋丁洛尔（Acebutolol）等的中间体。
C 6 H 7 NO，109.13
【英文名】 Phenylhydroxylamine
【性状】 无色结晶。
【制法】 韩广甸，赵树纬，李述文.有机制备化学手册：中卷.北京：化学工业出版社，1980：70.
于反应瓶中加入氯化铵13 g（0.25 mol），400 mL水，新蒸馏的硝基苯（2）24.6 g（0.2 mol），搅拌下于15 min分批加入30 g含锌量90%的锌粉，此时反应液温度升至60℃。保持此温度，直至将锌粉加完。加完后继续搅拌反应15 min。根据硝基苯的气味可以判断反应是否完全。
趁热过滤，用150 mL温水洗涤。滤液用150 g氯化钠饱和，冷却。抽滤生成的浅黄色固体，水洗，干燥。用苯-石油醚混合溶剂重结晶，得无色结晶（1）16 g，收率75%。
【用途】 药物、有机合成中间体。
C 12 H 12 N 2 ，184.24
【英文名】 1，2-Diphenylhydrazine，Hydrazobenzene
【性状】 无色片状结晶。mp 126～127℃。溶于乙醇、苯，微溶于水，不溶于乙酸。
【制法】 方法1 顾尚香，姚卡玲，侯自杰，吴集贤.有机化学，1998，18（2）：157.
于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入硝基苯（2）1.23 g（0.01 mol），95%的乙醇15 mL，氢氧化钠2.4 g（0.06 mol），水25 mL，搅拌下加热至70℃后，分批加入二氧化硫脲3.0 g（0.028 mol），加完后于79℃搅拌反应1 h。冰水浴冷却，过滤，用含SO 2 的乙醇溶液洗涤并重结晶，真空干燥，得白色结晶（1），收率87.6%。mp 125.6～126.1℃。
方法2 Milos Hudlicky.Reductions in Organic Chemistry.Ellis Horwood Limited.Halsted Press：A division of John Wiley ＆ Sons.New York.1984：213.
于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入硝基苯（2）50 g（0.4 mol），30%的氢氧化钠水溶液180 mL，20 mL水，50 mL乙醇，剧烈搅拌下分批加入锌粉100～125 g（1.5～1.9 mol），直至红色液体变为浅黄色。继续搅拌反应15 min，加入1 L冷水。过滤，固体物水洗。固体物用热的750 mL乙醇提取，趁热过滤，滤液冷却，析出固体。抽滤，滤液再对原来固体提取。得到的粗品用乙醇-乙醚重结晶，得化合物（1）纯品。mp 126～127℃。
【用途】 类风湿性关节炎治疗药保泰松（Phenylbutazone）等的中间体。
C 7 H 7 NO 3 ，153.14
【英文名】 5-Aminosalicilic acid，5-Amino-2-hydroxybenzoic acid
【性状】 白色至桃红色结晶。mp 235℃（283℃分解）。略溶于冷水、乙醇，易溶于热水，溶于盐酸。
【制法】 戴国华，费炜，徐子鹏.中国医药工业杂志，1998，29（10）：443.
于反应瓶中加入偶氮苯水杨酸（2）11 g（0.5 mol），40%的氢氧化钠100 mL，45%的水合肼70 mL，搅拌下分批加入新制备的Raney Ni 2 g，约1 h加完，而后沸水浴加热反应3 h。水蒸气蒸馏，蒸出反应中生成的苯胺，至馏出液澄清。冷后滤出催化剂。滤液中加入浓盐酸80 mL，冷冻，析出固体。再用400 mL 4%的盐酸重结晶，得针状结晶。用稀盐酸（350 mL水与35 mL浓盐酸）溶解，活性炭脱色，过滤，滤液用15%的氢氧化钠调至pH5～6，冷却，过滤，干燥，得灰白色化合物（1）55 g，收率72%，mp 280℃（分解）。
也可以采用如下方法来合成[周静，王效山，何丽琴等.安徽化工，2007，33（4）：19]。
【用途】 治疗溃疡性结肠炎药物马沙拉嗪（Masalazine）的原料药。
C 7 H 15 NO 3 ，161.20
【英文名】 Methyl-2，3，6-trideoxy-3-amino- α -L-lyxo-hexopyranoside
【性状】
白色固体。用乙醚重结晶，mp 110～112℃，
-161.01°（
c
=1.0024，H
2
O）。
【制法】 Grethe G，Mitt T，Williams T H，et al.J Org Chem，1983，48（26）：5309.
于反应瓶中加入氧化铂300 mg，化合物（2）185 mg（1 mmol）和甲醇5 mL的溶液。于室温常压下通氢氢化至不吸氢为止。过滤回收催化剂（套用），滤液减压回收溶剂，析出白色固体。于50～60℃/16.67 Pa下升华，得白色固体（1）146 mg，收率96%。用乙醚重结晶，mp 110～112℃，
-161.01°（
c
=1.0024，H
2
O）。
【用途】 抗肿瘤药盐酸表柔比星（Epirubicin hydrochloride）中间体。
-1-基）乙酸乙酯
C 14 H 18 N 2 O 3 ，262.31
【英文名】 Ethyl 2-（3-amino-2-oxo-2，3，4，5-tetrahydrobenzo[ b ]azepine-1-yl）acetate
【性状】 白色固体。mp 101～103℃。
【制法】 Watthey J W H，Stanton J L，Desai M，et al.J Med Chem，1985，28（10）：1511.
于干燥的反应瓶中加入化合物（2）20.0 g（0.070 mol），乙醇200 mL，10%的Pd-C催化剂1.0 g，搅拌下室温、303.9 kPa氢气压力下反应1.5 h，间歇放气以除去生成的氮气。过滤，回收催化剂，减压蒸出溶剂，得黄色油状物。加入乙醚100 mL，捣碎，过滤，干燥，得白色固体（1）17.0 g，收率93%，mp 101～103℃。
【用途】 高血压病治疗药贝那普利（Benazepril）等的中间体。
C 11 H 18 N 2 O，194.28
【英文名】 4-[2-（Dimethylamino）ethoxy]benzenemethanamine
【性状】 无色油状液体。
【制法】 Yasuo Itoh，Hideo Karo，et al.US 4983633.1991.
4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯甲醛肟（3）：于反应瓶中加入4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苯甲醛（2）154 g（0.798 mol），乙醇600 mL，盐酸羟胺59.9 g（0.862 mol），搅拌回流反应10 min。冷却，过滤生成的沉淀（盐酸盐），得浅黄色固体。将其溶于150 mL水中，用碳酸钾调至碱性，氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用异丙醚洗涤，干燥，得无色结晶（3）157 g，收率94.6%。乙酸乙酯中重结晶，得无色片状结晶，mp 95～96℃。
4-[2-（二甲基氨基）乙氧基]苄胺（1）：于高压反应釜中加入上述化合物（3）27.04 g（0.13 mol），含10%氨的甲醇溶液400 mL，Raney Ni 3.6 g，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，于30℃、氢气压力5 MPa下氢化，直至不再吸收氢气为止。滤去催化剂，滤液减压浓缩。剩余物减压蒸馏，收集142～144℃/800 Pa的馏分，得无色油状液体（1）21.2 g，收率85.9%。
【用途】 缓解功能性消化不良的各种症状药物盐酸伊托必利（Itopride hydrochloride）中间体。
C 16 H 26 N 2 ，246.40
【英文名】 3-Methyl-1-（2-piperidin-1-ylphenyl）butylamine
【性状】 棕色液体。
【制法】 唐鹤，李美玉，苑文秋等.中国医药工业杂志，2008，39（10）：727.
于反应瓶中加入3-甲基-1-[2-（1-哌啶基）苯基]丁酮肟（2）231 g（0.89 mol），甲醇1.6 L，NiCl 2 ·6H 2 O 316 g（1.33 moL），搅拌下冷至0℃，3 h内分批加入硼氢化钠238 g（6.26 mol），加完后同温反应1 h。将反应物倒入1.5 L水中，用盐酸约200 mL调至pH1～2。过滤，滤液用30%的氢氧化钠溶液约150 mL调至pH7～8。减压溶剂后，加入浓氨水400 mL，用石油醚（60～90℃）提取（400 mL×2），合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋转浓缩，得棕色油状液体（1）174 g，收率79.6%。
【用途】 Ⅱ型糖尿病治疗药瑞格列奈（Repaglinide）中间体。
C 12 H 18 N 2 ，190.29
【英文名】 3-Amino-1-benzyl-2-methylpyrrolidine
【性状】 无色液体。
【制法】 Sumio Iwanami，Mutsuo Takashima，Yasufumi Hirata，et al.J Med Chem，1981，24（10）：1224.
1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-酮肟（3）：于反应瓶中加入盐酸羟胺25.7 g（360 mmol），水50 mL，甲醇80 mL，搅拌溶解。慢慢加入1-苄基-2-甲基吡咯烷-3-酮（2）35 g（185 mmol）溶于20 mL甲醇的溶液，加入速度以控制反应液在30℃为宜。加完后再加入碳酸钾15.8 g（206 mmol），室温搅拌反应30 min。加水72 mL，室温搅拌过夜。加水100 mL，继续搅拌1 h。过滤析出的白色结晶，水洗，干燥，得白色固体（3）35 g，收率88.4%，mp 97～99℃。
3-氨基-1-苄基-2-甲基吡咯烷（1）：于高压反应釜中加入上述化合物（3）4 g（19.6 mmol），甲醇12 mL，氨水4 mL，Raney Ni催化剂1 g，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，而后氢化，直至吸收理论量的氢气为止。滤去催化剂，滤液减压蒸馏，收集102～103℃/53 Pa的馏分，得化合物（1）2.7 g，收率72%。分析表明，顺式异构体为54%，反式异构体为46%。
【用途】 精神分裂症治疗药物奈莫必利（Nemonapride）中间体。
C 15 H 15 N 2 O，239.30
【英文名】 5-Methyl-7-amino-5 H ，7 H -dibenzo[ b ， d ]azepine-6-one
【性状】 白色针状结晶。
【制法】 ①Abdul H Fauq，Katherine Simpson，Ghulam M Maharvi，et al.Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，2007，17：6392.②Audia J E，Mabray T E，Nissen J A，et al.US 958300.2005.
5-甲基-5 H -二苯并[ b ， d ]氮杂环庚-6，7-二酮-7-肟（3）：于反应瓶中加入5-甲基-5 H ，7 H -二苯并[ b ， d ]氮杂环庚-6-酮（2）11.15 g（0.05 mol），甲苯300 mL，亚硝酸正丁酯11.68 mL（0.1 mol）。冰盐浴冷至0℃以下，慢慢滴加10%的六甲基二硅氨基钾（KHDMS）80 mL，加完后于0℃继续搅拌反应1.5 h。用硫酸氢钠溶液淬灭反应。二氯甲烷提取，水洗，无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂，过硅胶柱纯化，得白色针状结晶（1）11.1 g，收率88%。
5-甲基-7-氨基-5 H ，7 H -二苯并[ b ， d ]氮杂环庚-6-酮（1）：于反应瓶中加入化合物（6）10.01 g（0.04 mol），冰醋酸150 mL，磁力搅拌下加入锌粉10 g，于60℃搅拌反应3 h。冷后过滤，倒入冰水中。乙酸乙酯提取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱色谱纯化，得白色固体（1）8.7 g，收率91%。
【用途】 γ -分泌酶抑制剂LY411575中间体。
C 9 H 11 N，133.19
【英文名】 2-Indanamine
【性状】 白色固体。
【制法】 汪金璟，叶梅红，郑睿等.科学技术与工程，2011，11（32）：8001.
于高压反应釜中加入化合物（2）7.0 g（47.6 mmol），乙醇50 mL，10%Pd-C催化剂0.35 g，于氢气压力0.5 MPa，50℃反应6 h。过滤，浓缩至干。重结晶，得白色固体（1）5.4 g，收率85.6%。
【用途】 抗高血压药地拉普利（Delapril）中间体。
C 6 H 8 N 2 O，124.14
【英文名】 2-Aminomethyl-5-hydroxypyridine
【性状】 暗红色结晶。mp 158～160℃。
【制法】 ①Huang Naikuei，Chern Yiuang，Fang jim-miu，et al.Journal of Natural Products，2007：70（4）：571.②李河水，王琳.中国药物化学杂志，1998，（9）2：116.
5-羟基-2-吡啶甲醛肟（3）：于安有搅拌器、回流冷凝器的反应瓶中，加入乙醇30 mL，2-羟基-5-吡啶甲醛（2）1.7 g（13.8 mmol），盐酸羟胺1.8 g（25.9 mmol），无水醋酸钠2.12 g（25.8 mmol），回流反应4 h。过滤，滤液减压浓缩至干，得粗品（3）2.3 g。不必纯化直接用于下一步反应。纯品为黄色固体，mp 178℃。
2-氨甲基5-羟基吡啶（1）：于氢化反应瓶中加入化合物（3）0.572 g，40 mL甲醇，再加入5%的Pd-C催化剂300 mg。用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，而后在3 kPa压力下反应17 h。滤去催化剂，减压蒸出溶剂，得粉红色油状物0.55 g。过硅胶柱纯化，得纯品暗红色结晶（1），mp 158～160℃。
【用途】 蜜环菌素等的中间体。
C 13 H 10 ClNO，231.68
【英文名】 2-Amino-5-chlorobenzophenone
【性状】 白色固体。mp 96～98℃。
【制法】 姚建新，李占灵.郑州大学学报：医学版，2008，43（4）：791.
于反应瓶中加入化合物（2）35 g（0.15 mol），乙醇200 mL，铁粉20.7 g（0.37 mol），搅拌下加热回流，慢慢滴加由盐酸5.7 mL与25 mL乙醇配成的溶液，约0.5 h加完。加完后继续回流反应2 h。用10%的氢氧化钠溶液调至pH7～8，活性炭脱色。过滤，滤液回收乙醇约100 mL，冷冻，析出结晶。抽滤，少量乙醇洗涤，干燥，得黄色针状结晶（1）。母液浓缩后可以再得到部分产品，共得化合物（1）31.5 g，收率89.5%，mp 96～98℃。
【用途】 镇静催眠药阿普唑仑（Alprazolam）中间体。
C 9 H 18 N 2 ，154.24
【英文名】 endo -3-Amine-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonane
【性状】
浅黄色油状液体。bp 115～119℃/2.3 kPa，
1.5066。
【制法】 孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：69.
方法1
于安有搅拌器、回流冷凝器（顶部按氯化钙干燥管）的5 L反应瓶中，加入无水四氢呋喃900 mL，四氢铝锂73 g（1.9 mol），搅拌下冷至-10℃，于2 h内滴加50.5 mL浓硫酸（0.95 mol）溶于200 mL四氢呋喃的溶液，加完后放置过夜。滴加内型9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬酮-3-肟（2）80 g（0.475 mol）溶于1.4 L四氢呋喃的溶液，控制温度不超过30℃，约1 h加完。而后于40℃搅拌反应3 h。冷至10℃以下，滴加150 mL水与150 mL四氢呋喃的混合液。加完后于30℃搅拌反应1 h。滤去沉淀物，滤饼用二氯甲烷洗涤。混合有机层，蒸去溶剂，而后减压蒸馏，收集115～119℃/2.3 kPa的馏分，得（1）50 g，收率68.5%。
方法2
于高压釜中加入9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬酮-3-肟（2）10 g（0.06 mol），甲醇70 mL，通入适量氨气，加入5%的Rh-C催化剂1 g（干重），于50℃、34.5 kPa氢气压力下还原反应16 h。冷至室温，滤去催化剂。催化剂用甲醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂，得油状产物8.6 g，收率93%，放置后可固化为蜡状固体。
【用途】 止吐药盐酸格拉司琼（Granisetron hydrochloride）的中间体。
C 7 H 13 N·HCl，147.65
【英文名】 Dicyclopropylmethanamine hydrochloride
【性状】 白色固体。
【制法】 陈芬儿.有机药物合成法：第一卷.北京：中国医药科技出版社，1999：361.
于反应瓶中加入二环丙基甲酮肟（2）125 g（1 mol），无水乙醚1.5 L，搅拌溶解，分批加入金属钠11.5 g（0.5 mol）。加完后，慢慢加入少量水，同时蒸馏，接受于盛有120 mL浓盐酸的接收瓶中。减压浓缩析出固体，得粗品（1）。用无水乙醇重结晶，得纯品（1）120 g，收率81.4%。
【用途】 高血压病治疗药利美尼定（Rilmenidine）等的中间体。
C 11 H 12 N 2 O 2 S，236.29
【英文名】 Zileuton
【性状】 白色针状结晶。mp 157～158℃。
【制法】 汪仁芸，陈震，刘玉玲.中国新药杂志，2004，13（12）：1133.
2-乙酰基苯并噻吩肟（3）：于反应瓶中加入2-乙酰基苯并噻吩（2）50 g（0.28 mol），乙醇250 mL，吡啶250 mL，搅拌下加入盐酸羟胺30 g（0.43 mol），室温搅拌反应3 h，TLC跟踪反应至反应完全。减压浓缩至50 mL，冷却后加入乙醚溶解，稀盐酸洗涤。分去水层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得白色固体（3）52 g，收率96%，直接用于下一步反应。
1-（2-苯并噻吩）乙基羟胺（4）：于反应瓶中加入无水乙醇120 mL，上述化合物（3）38.2 g，搅拌悬浮，冷至5℃以下，加入吡啶-硼烷48 mL。控制5℃以下滴加20%的氯化氢-乙醇溶液120 mL。加完后继续室温搅拌反应2 h。用2 mol/L的氢氧化钠溶液调至pH8，乙醚提取3次。合并乙醚层，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，减压干燥，得淡黄色固体（3）37.3 g，收率96.6%，不必提纯直接用于下一步反应。
齐留通（1）：于反应瓶中加入DMF 480 mL，上述化合物（4）83.8 g，搅拌溶解。加入浓盐酸80 mL，冰浴冷却，滴加氰酸钾48.8 g（0.60 mol）溶于100 mL水的溶液。滴加过程中生成白色沉淀，控制反应温度在5℃以下。加完后继续室温搅拌反应1 h。将反应物倒入1.6 L水中，搅拌20 min。抽滤，水洗，干燥，得白色固体（1）79.2 g，收率77.3%。用乙酸乙酯重结晶，得白色针状结晶58.7 g，mp 154～157℃。
【用途】 慢性哮喘病治疗药齐留通（Zileuton）原料药。
C 9 H 17 NO 2 ，171.24
【英文名】 Ethyl（2 R ，4 R ）-4-methylpiperidine-2-carboxylate
【性状】 浅黄色油状液体。
【制法】 张磊，张灿.中南药学，2012，10（8）：587.
于氢化反应瓶中加入化合物（2）137.7 g（0.5 mol），乙醇900 mL，冰醋酸30 g（0.5 mol），搅拌溶解后，加入10%的Pd-C催化剂14.0 g，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，室温氢化反应3 h。过滤，滤饼用乙醇洗涤，回收催化剂。滤液减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯800 mL，依次用饱和碳酸钠溶液（300 mL×2）、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄色液体（1）73.5 g，收率85.9%。
-22°（
c
=0.5，EtOH）。
【用途】 凝血酶抑制剂阿加曲班（Argatroban）合成中间体。
C 4 H 10 N 2 ·2HCl，159.06
【英文名】 3-Aminopyrrolidine dihydrochloride
【性状】 白色固体。
【制法】 王海山，张致平.中国医药工业杂志，1995，26（2）：87.
于高压反应釜中加入3-氨基-1-苄基吡咯啉（2）50 g（0.284 mol）、甲醇85 mL，水15 mL，滴加浓盐酸35 mL，而后加入10%的Pd-C催化剂1.5 g，于氢气压力2.0～5.0 MPa压力、90℃进行氢解，至不再吸收氢气为止。过滤除去催化剂。滤液用盐酸调至pH2～3，减压浓缩，剩余物加入50 mL乙醇，减压浓缩至干后，再加入75 mL乙醇，搅拌析晶。冷却，抽滤，少量乙醚洗涤，真空干燥，得化合物（1）42 g，收率93%。
【用途】 抗菌药托氟沙星（Tosufloxacin）等的中间体。