第二节　分子内羟醛缩合反应

含有 α -H的醛、酮，在碱或酸的催化下，生成 β -羟基醛或酮的反应，称为羟醛缩合反应（Aldol缩合）。 β -羟基醛、酮经脱水可生成 α ， β -不饱和醛、酮。经典的羟醛缩合为乙醛在碱催化下的缩合：

羟醛缩合可分为同分子醛、酮的自身缩合和异分子醛、酮的交叉缩合两大类。

（1）自身缩合

羟醛缩合反应既可被酸催化，也可被碱催化，但碱催化应用最多。

碱催化的反应机理：

式中R'=H、烷基。

碱首先夺取一个 α -H生成碳负离子，碳负离子作为亲核试剂进攻另一分子醛、酮的羰基进行亲核加成，生成 β -羟基醛、酮，后者失去一分子水，生成 α ， β -不饱和羰基化合物。

酸催化的反应机理：

酸催化首先是醛、酮分子的羰基氧原子接受一个质子生成锻羊盐，从而提高了羰基碳原子的亲电活性，另一分子醛、酮的烯醇式结构的碳-碳双键碳原子进攻羰基，生成 β -羟基醛、酮，而后失去一分子水生成 α ， β -不饱和醛、酮。

含一个 α -活泼氢的醛自身缩合生成单一的 β -羟基醛，例如：

含两个或两个以上 α -H的醛自身缩合，在稀碱、低温条件下生成 β -羟基醛；温度较高或用酸作催化剂，均得到 α ， β- 不饱和醛。实际上多数情况下加成和脱水进行的很快，最终生成的是 α ， β- 不饱和醛。生成的 α ， β -不饱和醛以醛基与另一个碳-碳双键碳原子上的大基团处在反位上的异构体为主。例如：

含 α -H的脂肪酮自身缩合比醛慢得多，常用强碱来催化，如醇钠、叔丁醇铝等。例如；

不含 α -H的芳香醛，在氰化钠或氰化钾存在下发生自身缩合，生成 α -羟基醛的反应称为安息香缩合反应，又叫苯偶姻缩合。

（2）交叉缩合

含 α -H的醛、酮的交叉缩合　当两个不同的含 α -H的醛进行缩合时，若二者的活性差别小，则在制备上无应用价值。因为除了生成两种交叉缩合产物外，还有两种自身缩合产物，加之脱水后生成 α ， β -不饱和醛，产物极为复杂。若二者活性差别较大，利用不同的反应条件，仍可得到某一主要产物。例如；

含 α -H的醛与含 α -H的酮，在碱性条件下缩合时，由于酮自身缩合困难，将醛慢慢滴加到含催化剂的酮中，可有效地抑制醛的自身缩合，主要产物是 β -羟基酮，后者失水生成 α ， β -不饱和酮。例如：

对于不对称的甲基酮，无论酸催化还是碱催化，与醛反应时常常主要得到双键上取代基较多的 α ， β -不饱和酮。

不含 α -H的甲醛、芳醛与含 α -H的醛、酮的缩合　在碱性催化剂如氢氧化钠（钾）、氢氧化钙、碳酸钠（钾）、叔胺等存在下，甲醛与含 α -H的醛、酮反应，在醛、酮的 α -碳原子上引入羟甲基，该反应称为Tollens缩合反应，又称为羟甲基化反应。例如：

芳香醛与含 α -H的醛、酮在碱催化下进行羟醛缩合，脱水后生成 α ， β -不饱和羰基化合物的反应，称为Claisen-Schmidt反应。例如苯甲醛与乙醛的反应。

反应中可生成两种醇醛，反应是可逆的， K ₂ ≫ K ₁ 。由于交叉缩合反应生成的醇醛分子中，羟基受到苯环和醛基的影响，很容易发生不可逆的脱水反应，生成 α ， β -不饱和醛，所以经过一定时间后，体系中乙醛的自身缩合物逐渐经过平衡体系变为交叉缩合产物，最终生成肉桂醛。

通过羟醛缩合反应得到的 α ， β -不饱和羰基化合物，羰基基团和双键另一碳原子上的大基团处于反位的异构体是主要产物。

当一个具有两种不同的 α -H的酮与无 α -H的醛发生羟醛缩合时，反应条件不同，生成的主要产物也可能不同。例如：

某些脂肪族二元醛酮，可进行分子内的羟醛缩合，生成环状的 α ， β -不饱和羰基化合物，例如：

分子内的羟醛缩合反应，可以大致分为二醛缩合、二酮缩合、醛酮缩合三种类型。这是合成脂环族醛、酮的重要方法之一。除了直接使用醛、酮之外，有些反应物常常是通过醇、缩醛（缩酮）、烯醇（烯醇醚、烯醇酯）、烯胺、Mannich碱、季铵盐、氯乙烯等原位产生。此外，Michael加成是合成1，5-二酮和 δ -醛酮的重要方法，它们常常不需分离而直接进行分子内的羟醛缩合反应（如Robinson环化）。

二醛—脂肪族 α ， ω -二醛（链长>C ₅ ）在中等条件下（酸或碱催化）生成环状的 α ， β -不饱和醛。已经报道的用这种方法合成的产物有五元环、六元环、七元环、十五元环、十七元环化合物等。1，6-二醛生成环戊烯醛，1，7-二醛生成环己烯醛。

反应应当在高度稀释的条件下进行，以减少分子间交叉缩合，提高环化产物的收率。

如下二缩醛在酸性条件下原位生成二醛，而后可以发生分子内羟醛缩合反应生成环状烯醛。

用哌啶醋酸盐作催化剂，如下二醛生成两种环环状烯醛的混合物，其间可能经历了烯胺中间体。

2-乙基-2-己烯醛发生Michael加成首先生成中间体二醛，二醛无需分离，接着发生分子内的羟醛缩合反应，生成环状醇醛。

二酮—利用 α ， ω -二酮的自身缩合反应是合成环状 α ， β -不饱和酮或环状 β -醇酮的常用方法，六元环化合物容易生成。利用1，5-二酮可以生成环己烯酮；1，7-二酮容易生成环己烯酮衍生物。

普通的酸或碱（如HCl，醇钠等）对分子内的羟醛缩合是有效的，有时也可以使用仲胺类化合物，如哌啶、四氢吡咯等。

1，4-二酮可以生成环戊烯酮，1，6-二酮则容易生成环戊烯酮衍生物。例如：

环酮也可以发生该反应。例如：

一些长链的二酮类化合物在高度稀释的情况下也可以生成环状 α ， β -不饱和酮，例如：

利用该反应可以合成一些稠环化合物。例如在如下反应中， α ， β -不饱和酮的 γ -位对分子中的另一个羰基进行反应，生成了稠环化合物。

利用该反应可以合成桥环化合物，例如：

同一反应物在不同的条件下可能生成不同的环化产物。例如：

在哌啶催化下可能是首先生成烯胺，而后再进行分子内的羟醛缩合反应；而在酸催化下则生成热力学更稳定的产物。

在如下反应中，酸和碱两种催化剂也得到了不同的反应产物。

碱催化时，原料侧链甲基酮的甲基对环上羰基进攻进行羟醛缩合反应；而酸催化时是环酮的羰基 α -位亚甲基对侧链羰基的进攻进行羟醛缩合反应。

1，5-二酮可以通过 α ， β -不饱和酮的Michael加成反应来得到，随后发生Robinson环化生成环状化合物。例如：

α ， β -不饱和酮也可以用如下方法原位产生。

由Mannich碱原位产生

由氯代乙烯类化合物原位产生

酮醛—酮醛（有时原位产生）可以发生分子内的羟醛缩合反应生成环状化合物，常见的是五元环和六元环化合物的合成。例如如下甾族化合物的合成：

在上述反应中，是酮的 α -碳原子进攻醛的羰基而发生的羟醛缩合反应。而在下面的反应中则生成了五元环的醛，而不是七元环的酮。

这种结果似乎说明主要的影响因素是产物的结构和生成的环的大小而不是醛或酮基团的反应活性。

在如下6-氧代-3-异丙基庚醛的反应中，使用哌啶醋酸盐作催化剂时，只生成2-甲基-5-异丙基-1-环戊烯-1-甲醛，而在氢氧化钾或酸作催化剂时，则1-乙酰基-4-异丙基-1-环戊烯是主要产物。

上述结果可以这样来解释：在哌啶盐作催化剂时，比较活泼的醛基容易与哌啶生成烯胺（动力学控制）并进而进攻酮的羰基，最终生成2-甲基-5-异丙基-1-环戊烯-1-甲醛；在氢氧化钾或酸催化时，更容易发生烯醇化的酮（热力学控制）进攻醛的羰基，并最终生成1-乙酰基-4-异丙基-1-环戊烯。

酮与 α ， β -不饱和醛发生Michael加成生成 δ -醛酮，后者环化生成环状不饱和酮。

利用该反应可以合成桥环化合物，例如：

生成的桥环化合物不容易脱水。

分子间也可以发生羟醛缩合反应生成环状化合物。

1971年Wiechert等首先报道了L-脯氨酸催化的分子内的羟醛缩合反应——不对称的Robinson环化反应。

Hajos的贡献是将环化和脱水分步进行，而且只使用反应物量（摩尔分数）3％的L-脯氨酸就可以取得100％的收率和93％的对映选择性。

他们的共同之处在于以小分子有机化合物催化的不对称分子内的羟醛缩合反应。该类反应称为Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反应。

3-甲基-2-环戊烯酮

C ₆ H ₈ O，96.13

【英文名】 3-Methyl-2-cyclopentenone

【性状】 无色透明液体。bp 74～76℃/2.1kPa， 1.4893。溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于水。

【制法】 Bagnell Laurence，Bliese Marianne，et al.J Chem，1997，50（9）:921.

于安有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应瓶中，加入氢氧化钠2.5g，水250mL，搅拌下加热至沸。由滴液漏斗迅速滴加2，5-己二酮（ 2 ）28.5g。加完后继续回流反应15min。将生成的暗褐色溶液于冰浴中冷却，用氯化钠饱和。乙醚提取三次。合并乙醚层，水洗三次，无水硫酸钠干燥。蒸出乙醚后，减压蒸馏，收集74～76℃/2.1kPa的馏分，得无色透明液体（ 1 ）9.5g，收率40％。

产品应密闭保存，即使如此，久置也会变黑。 BbNpC713G4RPeyZIZQnnBZgMNQ66mzF5j+oCacuIaGjEl1JZtplb5CEU3YfjaM9j